ISPE 纠正措施和预防措施(CAPA)系统

ISPE APQ指南:为纠正措施和预防措施(CAPA)系统提供了评价体系,并通过评估推进CAPA系统成熟度等级质量管理框架:

你会看到:公司的纠正措施和预防措施(CAPA)系统的当前状态是什么?它是否强大,一致且高效?

  • CAPA文件
  • 问题识别
  • 根本原因识别
  • 纠正和/或预防措施
  • CAPA有效性
  • CAPA指标
  • 治理,管理监督和CAPA优先级。

 ISPE APQ指南:纠正措施和预防措施(CAPA)系统是ISPE最新计划“提高药品质量(APQ)”的一部分,该计划是评估和改善组织质量管理成熟度的综合计划。旨在改善药品质量状况并确保可持续的合规性。

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药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定并均一,为患者提供持续安全的药品。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,  是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则、源于设计,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱,员工是数据可靠性的展现(质量文化、价值观)。                                                    细品CFDA、FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容,基本是数据的设计、设备可靠性达不到及企业文化定位,引起数据超出区域, 不得已进行数据处理达到设定要求,想不到露出马脚。

xjzc:注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

 

 

制药设备技术 https://xjzc.ink  原创文章

一、无菌API结晶创新工艺 

特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMFNDMA等)残留。   提出改善方案,降低API晶形、杂质的不良影响,提高药物一致性。

二、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

摘  要:从配液罐、管道二方面探讨了无菌药品配液系统的相关问题,同时提出有效解决方案,其将有益于提高国内无菌药品配液系统达到保证产品的质量及安全性。本稿收录到:《中国制药装备》http://www.phmach.cn/tech/showtech-5209.html

本方案同样合适用于API结晶精制罐、管道系统,降低残留、异物,提高晶形稳定性。

三、升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价(二)

本篇通过实例,分析固体制剂的产品一致性评价技术参数(颗粒结构的均匀性)与一步制粒机的温度偏差、湿度控制等因素有直接影响。如皮质激素的一致性评价终点的水份量难以控制、干燥时间过长的问题,影响一致性评价的展开。通过改善制粒机的温度控制、除湿功能及进风的调节阀门,跟踪了实际生产情况,设备的技术指标附合工艺参数,情况如PPT。

制粒设备与工艺 c

四、升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价 (一)

在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API晶形、杂质,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。通过实例,分析升降温速度、温度均匀度在API、制剂等生产过程中对产品质量的不良影响的因素及如何改善,达到工艺要求。避免常规原料药干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围等质量不稳定性问题出现,以提高原料药的纯度。

五、降低生产经营的经济损失(设备确认)

通过熟悉掌握设备的“四懂”、“三会”,明白设备每个步骤的流程、标准、参数范围及关键部件的结构、原理、性能、用途;清楚确认与验证设备的技术参数范围。https://xjzc.ink/economic.html

六、 降低设备故障率

在生产过程中难免会出现不必要的经营消耗,如何降低或避免?通过上期熟悉掌握设备的“四懂”、“三会”,明白设备每个步骤的流程、标准、参数范围及关键部件的结构、原理、性能、用途;清楚确认与验证设备的技术参数范围。用于药品生产中的硬件和软件均应经过确认或验证。硬件:厂房、设施、设备、检验仪器需经过确认。软件:生产、操作和检验中所采用的生产工艺、操作规程和检验方法、计算机化系统与数据可靠性 需经过验证。要求“保持持续的验证状态” 。

 

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱。

药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定并均一。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,  是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。

xjzc:注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

再读《药品记录与数据管理》

Posted on 2021年1月21日 by 张诚 xjzc.ink

Data reliability is the basic criterion of pharmaceutical production activities, which comes from design. Equipment reliability is the basis of data reliability, while computerized system is the pillar to ensure equipment reliability, and employees are the manifestation of data reliability (quality culture and values).

国家药监局(NMPA)2020年12月《药品记录与数据管理要求(试行)》、NMPA 2015《计算机化系统》和《确认与验证》、WHO 2019年《数据完整性指南》、FDA 2016年《数据可靠性及现行药品生产质量规范符合性(草案)》,就CFDA、FDA、EU等各国GMP检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性),防止造假,原始真实数据可追溯到。

数据可靠性是追溯制药行业是否合规生产的重要手段,近年来,国内外GMP 检查期间涉及数据可靠性违规事件,导致触发许多监管行动,包括FDA483警告信、停止产品和营销授权、拘留、暂停或撤销(长春长生疫苗事件90多亿蒸发),Ranbaxy等企业因数据造假而付出了惨重的代价,基本都是数据可靠性问题。如记录签字人员当天是否在岗位,会查到活动的监控录像、门禁进出记录等,人必须没有在岗位记录已签字等虚假行为。

细品CFDA、FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容,基本是数据的设计、设备可靠性达不到、企业文化定位,引起数据超出区域, 不得已进行处理达到设定要求,想不到条理不清,还是露出马脚。

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则、源于设计设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱,员工是数据可靠性的展现(质量文化、价值观)。 

防止和纠正可能导致数据可靠性问题的条件至关重要。创造一种质量文化,让员工了解数据可靠性是组织的核心价值,并鼓励员工识别和及时报告数据可靠性问题。针对数据可靠性问题及时展开CAPA行动,但根源还是源于设计。

药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定均一、在于疗效,数据可靠性只是监管的一种手段,计算机化只是对每一过程数据的可追溯性强。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等,部分技术在特殊制剂产品上得到印证。

以下就对生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性)进行个人再解读。各国的药品管理检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性)展开行动的。目前读到真实、准确,完整和可追溯请补充。

 

​一、真实:
1、生产活动过程中所有信息记录是活动中产生的,不是人为编造、推测和想象出来的;可追溯回到人(  Attributable)真实的原始(Original ) 时间同步性( Contemporaneous) 一致性(Consistent)
1.1、生产记录人(员工)的职责、权限、上岗证明确,对生成数据的个人行为、“ DI 方针和程序”培训,员工应同意接受 DI 原则。应明白不真实的可能后果。依据《药品法》如违反规定,构成犯罪的,依法追究刑事责任。
1.2、数据必须直接一致性(Consistent)记录在受控的媒介上(纸质的:生产批记录、操作日志本等;电子储存等),不得临时写在草稿本上,或更换受控媒介。
1.3、及时记录第一次显示读数/测量读数/校准读数,即便是这个读数可能导致生产/检测数据与SOP不符合,原始(Original )数据必须如实记录,保持时间同步性( Contemporaneous) 。
1.4、现场记录本放置,应在数据产生的附近(地点、设备、仪器),现场检查时数据记录本立即能提供。
1.5、记录人、复核人的数据信息为现在时,不能回顾式、替代等虚假的记录。重要岗位可以装监控与生产记录的时间点可追溯回到人(Attributable),以显真实性(FDA、EU检查时依据,目前已对当天该员工是否在岗的录像或门禁等数据记录)。
1.6、不论记录纸张破损或者污染等情况,不得使用空白受控记录替换有错误、不利信息的记录表格(企业文化支持、受控记录发放制度),页码编号为唯一流水代码识别号,确保后期不被替换(装订方式)。受控记录专人编辑管理,防止各种形式替换生产的记录。

2、规范真实,就是信息产生的条件、环境、过程符合标准和规范的要求。
2.1、受控的媒介(纸质的:生产批记录、操作日志本等;电子的储存等)设计符合备案的工艺流程的信息。
2.2、生产条件(水、电、气等指标)、环境(洁净等级)、硬件(设备、设施)通过确认、工艺等流程等符合备案工艺流程的标准和规范要求。
2.3、生产过程的原辅料各项指标符合备案的工艺流程标准要求。

二、 准确:
记录的时间、空间、流程精准确切;测量的数值明确,读取参数的方法符合计量要求。定性的判断果断,语言表述清晰,合乎逻辑。
1、操作者通过培训与考核,生产流程严格按照SOP操作,确保结果的清晰、逻辑、准确性。
2、体现生产活动设备的时间定期校准。定期校准 在线的传感器到显示屏等计量系统数据准确度。
3、仪器量程、分辨率选择恰当,仪器必须在校准有效期内,同时测量的数值明确,读取参数的方法符合计量要求。
4、工艺数据输入记录,必须有人复核,确保结果的准确度。
5、数据防止篡改,对出现偏差的数据,依据程序进行处理。
6、记录(数据)必须保存在一个安全的地方,防止意外出现。

三、完整:…..  待续

 

“计算机化系统(Computerized System)”架构

“计算机化系统(Computerized System)”架构

设备可靠性高,数据可靠性才会高,全过程信息真实、准确、完整和可追溯才有保证。

提高设备可靠性,在前期管理(URS、DQ、 FAT、 IQ 、 OQ)基因正常下,运行过程中改善部分不合理的结构(水土适应),设备可靠性才高起来,运行数据在合理的范围内波动,偏差的数据也很少。只有药品生产活动全过程的设备运行稳定,数据信息才会:真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性才会高)。

计算机技术的进步发展,从QC气液相应用到QA水系统、HVAC等,计算机的运用,设备自动化程度高,控制的可靠性比手动操作高多了,数据可追溯比纸记录可检性高多了。

总结实际案例 在运行过程中不合理的结构分析(xjzc.ink),只是合适地运用PLC、PID技术,设备可靠性就大幅度提高。性能指标也符合药品一致性评价技术参数要求,改造费用低、运行稳定、节能降耗。 

设备的数据往往有波动,员工在生产前确认设备、设施是否在验证符合状态,体现出来的数据是否在正常范围内波动,是避免出现偏差及经济损失的重要措施。要创造一种质量文化,让员工了解数据可靠性是组织的核心价值,并鼓励员工识别和及时报告数据可靠性问题,针对数据可靠性问题及时展开CAPA行动,稳定数据可靠性。

 

药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定并均一,为患者提供持续安全的药品。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,  是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则、源于设计,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱,员工是数据可靠性的展现(质量文化、价值观)。                                                    细品CFDA、FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容,基本是数据的设计、设备可靠性达不到及企业文化定位,引起数据超出区域, 不得已进行数据处理达到设定要求,想不到露出马脚。

 

xjzc:注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

数据完整性源于设计 of ISPE

数据完整性的行为规范在药品生产(xjzc.ink)

数据完整性一直是目前全球制药行业关注的问题,监督执法行动,如警告信(FDA483),进口警告,产品和营销授权拘留、暂停或撤销(长春长生疫苗事件)的注意力集中在数据的完整性。

《中华人民共和国药品管理法》总则要求:从事药品生产活动,应当遵守法律、法规、规章、标准和规范,保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。如违反本法规定,构成犯罪的,依法追究刑事责任。

中国食药总局(NMPA)于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件;2020121日起施行《药品记录与数据管理要求(试行)》。都是保证药品全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据完整性)。就FDA、EU等各国的药品管理检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据完整性),防止造假,原始真实数据可追溯到。

ISPE于2020年10月发布了新指南,ISPE良好实践指南:数据完整性源于设计。

概念:必须从业务流程的初始计划到支持该业务流程的计算机系统的实现,操作和淘汰,都必须纳入数据完整性。它促进批判性思维的应用,以识别数据如何在业务流程中流动,并主动评估和缓解系统和数据生命周期中的风险。它强调数据完整性是保护患者安全和产品质量的基础。

此ISPEGAMP RDI良好实践指南:数据完整性,源于设计可支持组织可以利用数据治理和知识管理活动来推动并实施整体方法,以推动数据完整性的不断提高。

该指南提倡以患者为中心的心态,将资源和管理人员的注意力集中在本质上有助于满足法规遵从性要求的质量最佳实践上。

 

免责声明:译文《数据完整性源于设计》,由https://xjzc.in 应用翻译软件产出,作适应的排版。ISPE GAMP指南《数据完整性源于设计》    仅供个人研究交流使用,版权ISPE所有(For individual use only. © Copyright ISPE 2020. All rightsreserved),不得用于商业用途,且本译文作者不承担任何技术、版权及翻译准确度问题,请在试用后24小时内删除。如果您对本译文有任何意见和建议,欢迎到https://xjzc.ink网站反馈。如果您研究交流后,对ISPE GAMP指南《数据完整性源于设计》有利,请购买正版链接:https://ispe.org/publications/guidance-documents/gamp-rdi-good-practice-guide-data-integrity-design

 


中文_ISPE GAMP指南《数据完整性源于设计》2021

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EU与NMPA 确认与验证

EU GMP附录15确认与验证        于2015 年 3 月 30 日修订   实施日期: 2015 年 10 月 1 日

是在2001年公布以来进行修订,从2001年公布以来,生产和法规环境已发生了重大变化,有必要对此附录进行更新以反映环境的变化。

本次对附录15 的修订考虑了欧洲药事法卷 4 第一部分其它部分的变化,与第二部分、附录  11、 ICH Q8 Q9 Q10 以及  Q11、 QWP 的工艺验证指南的关系,以及生产技术的变化。

下载链接:EU GMP附录15确认与验证讲解 2021

 

中国 食药总局于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自2015年12月1日起施行。nmpa官网:https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20150526120001509.html

根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第三百一十条规定,现发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自2015年12月1日起施行。

特此公告。          食品药品监管总局            2015年5月26日

下载链接   NMPA 验证确认  附录

 

解决一下  EU  NMPA:再确认和再验证  提高运营效益

EU 2015

4. 再确认
4.1. 设备、设施、公用系统和系统应以适当的频次进行评估, 以确认其仍处于受 控状态。
4.2. 如果需要在一个特定时间周期内进行再验证,则应对该时间周期进行论证, 并确定评估的标准。另外,应评估在此期间进行微小变更的可能性。

 

NMPA  2015

第五十三条  当验证状态未发生重大变化,可采用对设施、设备和工艺等回顾审核,来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时,应当进行评估并采取相应的措施。

设备的解读:当年设备运行状态(技术数据在正常范围内波动)未发生重大变化,采用回顾审核就可满足再确认或再验证的要求。当你回顾审核时发现 数据趋势出现渐进性变化或突破正常范围内时,要采取相应的措施后,再进行确认。

如灭菌器的热分布确认,没有必要每年确认一次,只要回顾审核年度的数据波动范围及产品质量,就能满足再确认或再验证的要求。

冷冻干燥机、灭菌设备每年的确认需要生物指示剂、无线检测探头的消耗、检测经费等运营费用,一年下来费用不少,得出数据趋势都会在正常范围内时。 如结合回顾审核就会大幅度降低这些损耗,经济效益就会得到提高。

 

 

真空干燥设备的汽化过氧化氢(VHP)灭菌技术应用

过氧化氢难以完全汽化,做到完全汽化的设备造价往往比较昂贵。本技术通过真空干燥设备的特点,进行有效得汽化,达到灭菌要求.

VHP汽化过氧化氢(Vaporized Hydrogen Peroxide )20世纪80年代末期,美国思泰瑞(STERIS)集团研究发现过氧化氢在低浓度的气体状态下比在液体状态下具有更高的杀孢子能力,主要原理是生成游离的氢氧基(羟基),用于进攻细胞成分,包括脂类,蛋白质和DNA,达到完全灭菌要求的一种技术。实验证明汽化状态的双氧水,750 ~2000ppm 浓度的汽化双氧水灭菌效果等同于300000ppm浓度的液态双氧水,低浓度灭菌也相应降低了接触表面材质的要求 。
汽化过氧化氢(VHP)灭菌根据待处理产品的物理特性,生物灭菌时间30~90min, 对微生物有广谱杀菌作用,适用于真菌、细菌、病毒和芽孢的消毒;灭菌循环中不产生有毒残留物,对于物品不良影响少。在灭菌过程结束后, 汽化双氧水极易被还原成水和氧气,与其他灭菌方式相比无危害性的残留物, 对操作人员及环境没有危害; 无菌保证水平可通过化学指示剂和生物指示剂验证。

本技术主要是真空干燥设备通过置换空气得到有效地汽化过氧化氢完全渗透,达到灭菌高效果。