再读《药品记录与数据管理》

Posted on 2021年1月21日 by 张诚 xjzc.ink

Data reliability is the basic criterion of pharmaceutical production activities, which comes from design. Equipment reliability is the basis of data reliability, while computerized system is the pillar to ensure equipment reliability, and employees are the manifestation of data reliability (quality culture and values).

国家药监局(NMPA)2020年12月《药品记录与数据管理要求(试行)》、NMPA 2015《计算机化系统》和《确认与验证》、WHO 2019年《数据完整性指南》、FDA 2016年《数据可靠性及现行药品生产质量规范符合性(草案)》,就CFDA、FDA、EU等各国GMP检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性),防止造假,原始真实数据可追溯到。

下载:    药品记录与数据管理要求(试行)(NMPA)2020 1201

https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200701110301645.html

 

数据可靠性是追溯制药行业是否合规生产的重要手段,近年来,国内外GMP 检查期间涉及数据可靠性违规事件,导致触发许多监管行动,包括FDA483警告信、停止产品和营销授权、拘留、暂停或撤销(长春长生疫苗事件90多亿蒸发),Ranbaxy等企业因数据造假而付出了惨重的代价,基本都是数据可靠性问题。如记录签字人员当天是否在岗位,会查到活动的监控录像、门禁进出记录等,人必须没有在岗位记录已签字等虚假行为。

细品CFDA、FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容,基本是数据的设计、设备可靠性达不到、企业文化定位,引起数据超出区域, 不得已进行处理达到设定要求,想不到条理不清,还是露出马脚。

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则、源于设计设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱,员工是数据可靠性的展现(质量文化、价值观)。 

防止和纠正可能导致数据可靠性问题的条件至关重要。创造一种质量文化,让员工了解数据可靠性是组织的核心价值,并鼓励员工识别和及时报告数据可靠性问题。针对数据可靠性问题及时展开CAPA行动,但根源还是源于设计。

药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定均一、在于疗效,数据可靠性只是监管的一种手段,计算机化只是对每一过程数据的可追溯性强。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等,部分技术在特殊制剂产品上得到印证。

以下就对生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性)进行个人再解读。各国的药品管理检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性)展开行动的。目前读到真实、准确,完整和可追溯请补充。

 

​一、真实:
1、生产活动过程中所有信息记录是活动中产生的,不是人为编造、推测和想象出来的;可追溯回到人(  Attributable)真实的原始(Original ) 时间同步性( Contemporaneous) 一致性(Consistent)
1.1、生产记录人(员工)的职责、权限、上岗证明确,对生成数据的个人行为、“ DI 方针和程序”培训,员工应同意接受 DI 原则。应明白不真实的可能后果。依据《药品法》如违反规定,构成犯罪的,依法追究刑事责任。
1.2、数据必须直接一致性(Consistent)记录在受控的媒介上(纸质的:生产批记录、操作日志本等;电子储存等),不得临时写在草稿本上,或更换受控媒介。
1.3、及时记录第一次显示读数/测量读数/校准读数,即便是这个读数可能导致生产/检测数据与SOP不符合,原始(Original )数据必须如实记录,保持时间同步性( Contemporaneous) 。
1.4、现场记录本放置,应在数据产生的附近(地点、设备、仪器),现场检查时数据记录本立即能提供。
1.5、记录人、复核人的数据信息为现在时,不能回顾式、替代等虚假的记录。重要岗位可以装监控与生产记录的时间点可追溯回到人(Attributable),以显真实性(FDA、EU检查时依据,目前已对当天该员工是否在岗的录像或门禁等数据记录)。
1.6、不论记录纸张破损或者污染等情况,不得使用空白受控记录替换有错误、不利信息的记录表格(企业文化支持、受控记录发放制度),页码编号为唯一流水代码识别号,确保后期不被替换(装订方式)。受控记录专人编辑管理,防止各种形式替换生产的记录。

2、规范真实,就是信息产生的条件、环境、过程符合标准和规范的要求。
2.1、受控的媒介(纸质的:生产批记录、操作日志本等;电子的储存等)设计符合备案的工艺流程的信息。
2.2、生产条件(水、电、气等指标)、环境(洁净等级)、硬件(设备、设施)通过确认、工艺等流程等符合备案工艺流程的标准和规范要求。
2.3、生产过程的原辅料各项指标符合备案的工艺流程标准要求。

二、 准确:
记录的时间、空间、流程精准确切;测量的数值明确,读取参数的方法符合计量要求。定性的判断果断,语言表述清晰,合乎逻辑。
1、操作者通过培训与考核,生产流程严格按照SOP操作,确保结果的清晰、逻辑、准确性。
2、体现生产活动设备的时间定期校准。定期校准 在线的传感器到显示屏等计量系统数据准确度。
3、仪器量程、分辨率选择恰当,仪器必须在校准有效期内,同时测量的数值明确,读取参数的方法符合计量要求。
4、工艺数据输入记录,必须有人复核,确保结果的准确度。
5、数据防止篡改,对出现偏差的数据,依据程序进行处理。
6、记录(数据)必须保存在一个安全的地方,防止意外出现。

三、完整:…..  待续

 

 

《药品记录与数据管理要求》3次名称变更、历时4年、5次征求意见、6个版本,业内关注的《药品记录与数据管理要求 [1]  》(试行)终于出台。自2020年12月1日起施行。将打消医药基础研发、临床前研发、临床研发、生产流通等从业人员,对电子数据是否合法的疑虑,电子记录等同于纸质记录。由于电子记录的易读性、易搜索、易分享、易监管、易追溯等特性,将方便科研人员,NMPA监管人员审核药品数据的进度,提升产业的运行效率,降低成本,将促进行业内电子实验记录本、批记录企业的发展,如电子记录行业将迎来发展的机会。
《药品记录与数据管理要求(试行)》2020年12月1日起正式实施,其中 对药品研制、生产、经营、使用活动的记录与数据管理提出原则性要求,突出重点,结合产业实际, 更好地保证药品全生命周期全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

“计算机化系统(Computerized System)”架构

“计算机化系统(Computerized System)”架构

设备可靠性高,数据可靠性才会高,全过程信息真实、准确、完整和可追溯才有保证。

提高设备可靠性,在前期管理(URS、DQ、 FAT、 IQ 、 OQ)基因正常下,运行过程中改善部分不合理的结构(水土适应),设备可靠性才高起来,运行数据在合理的范围内波动,偏差的数据也很少。只有药品生产活动全过程的设备运行稳定,数据信息才会:真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性才会高)。

计算机技术的进步发展,从QC气液相应用到QA水系统、HVAC等,计算机的运用,设备自动化程度高,控制的可靠性比手动操作高,数据可追溯比纸记录可检性理加高。

总结实际案例 在运行过程中不合理的结构分析(xjzc.ink),只是合适地运用PLC、PID技术,设备可靠性就大幅度提高。性能指标也符合药品一致性评价技术参数要求,改造费用低、运行稳定、节能降耗。 

设备的数据往往有波动,员工在生产前确认设备、设施是否在验证符合状态,体现出来的数据是否在正常范围内波动,是避免出现偏差及经济损失的重要措施。要创造一种质量文化,让员工了解数据可靠性是组织的核心价值,并鼓励员工识别和及时报告数据可靠性问题,针对数据可靠性问题及时展开CAPA行动,稳定数据可靠性。

 

药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定并均一,为患者提供持续安全的药品。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,  是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则、源于设计,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱,员工是数据可靠性的展现(质量文化、价值观)。                                                    细品CFDA、FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容,基本是数据的设计、设备可靠性达不到及企业文化定位,引起数据超出区域, 不得已进行数据处理达到设定要求,想不到露出马脚。

 

xjzc:注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

数据完整性源于设计 of ISPE

数据完整性的行为规范在药品生产(xjzc.ink)

数据完整性一直是目前全球制药行业关注的问题,监督执法行动,如警告信(FDA483),进口警告,产品和营销授权拘留、暂停或撤销(长春长生疫苗事件)的注意力集中在数据的完整性。

《中华人民共和国药品管理法》总则要求:从事药品生产活动,应当遵守法律、法规、规章、标准和规范,保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。如违反本法规定,构成犯罪的,依法追究刑事责任。

中国食药总局(NMPA)于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件;2020121日起施行《药品记录与数据管理要求(试行)》。都是保证药品全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据完整性)。就FDA、EU等各国的药品管理检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据完整性),防止造假,原始真实数据可追溯到。

ISPE于2020年10月发布了新指南,ISPE良好实践指南:数据完整性源于设计。

概念:必须从业务流程的初始计划到支持该业务流程的计算机系统的实现,操作和淘汰,都必须纳入数据完整性。它促进批判性思维的应用,以识别数据如何在业务流程中流动,并主动评估和缓解系统和数据生命周期中的风险。它强调数据完整性是保护患者安全和产品质量的基础。

此ISPEGAMP RDI良好实践指南:数据完整性,源于设计可支持组织可以利用数据治理和知识管理活动来推动并实施整体方法,以推动数据完整性的不断提高。

该指南提倡以患者为中心的心态,将资源和管理人员的注意力集中在本质上有助于满足法规遵从性要求的质量最佳实践上。

 

免责声明:译文《数据完整性源于设计》,由https://xjzc.in 应用翻译软件产出,作适应的排版。ISPE GAMP指南《数据完整性源于设计》    仅供个人研究交流使用,版权ISPE所有(For individual use only. © Copyright ISPE 2020. All rightsreserved),不得用于商业用途,且本译文作者不承担任何技术、版权及翻译准确度问题,请在试用后24小时内删除。如果您对本译文有任何意见和建议,欢迎到https://xjzc.ink网站反馈。如果您研究交流后,对ISPE GAMP指南《数据完整性源于设计》有利,请购买正版链接:https://ispe.org/publications/guidance-documents/gamp-rdi-good-practice-guide-data-integrity-design

 


中文_ISPE GAMP指南《数据完整性源于设计》2021

英文网络有许多版下载,转载英文  ISPE GAMP指南《数据完整性源于设计》    

要word 及可编辑的PDF 中文_ISPE GAMP指南《数据完整性源于设计》2021 版本研究的       请留下邮箱

EU与NMPA 确认与验证

EU GMP附录15确认与验证        于2015 年 3 月 30 日修订   实施日期: 2015 年 10 月 1 日

是在2001年公布以来进行修订,从2001年公布以来,生产和法规环境已发生了重大变化,有必要对此附录进行更新以反映环境的变化。

本次对附录15 的修订考虑了欧洲药事法卷 4 第一部分其它部分的变化,与第二部分、附录  11、 ICH Q8 Q9 Q10 以及  Q11、 QWP 的工艺验证指南的关系,以及生产技术的变化。

下载链接:EU GMP附录15确认与验证讲解 2021

 

中国 食药总局于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自2015年12月1日起施行。nmpa官网:https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20150526120001509.html

根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第三百一十条规定,现发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自2015年12月1日起施行。

特此公告。          食品药品监管总局            2015年5月26日

下载链接   NMPA 验证确认  附录

 

解决一下  EU  NMPA:再确认和再验证  提高运营效益

EU 2015

4. 再确认
4.1. 设备、设施、公用系统和系统应以适当的频次进行评估, 以确认其仍处于受 控状态。
4.2. 如果需要在一个特定时间周期内进行再验证,则应对该时间周期进行论证, 并确定评估的标准。另外,应评估在此期间进行微小变更的可能性。

 

NMPA  2015

第五十三条  当验证状态未发生重大变化,可采用对设施、设备和工艺等回顾审核,来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时,应当进行评估并采取相应的措施。

设备的解读:当年设备运行状态(技术数据在正常范围内波动)未发生重大变化,采用回顾审核就可满足再确认或再验证的要求。当你回顾审核时发现 数据趋势出现渐进性变化或突破正常范围内时,要采取相应的措施后,再进行确认。

如灭菌器的热分布确认,没有必要每年确认一次,只要回顾审核年度的数据波动范围及产品质量,就能满足再确认或再验证的要求。

冷冻干燥机、灭菌设备每年的确认需要生物指示剂、无线检测探头的消耗、检测经费等运营费用,一年下来费用不少,得出数据趋势都会在正常范围内时。 如结合回顾审核就会大幅度降低这些损耗,经济效益就会得到提高。

 

 

真空干燥设备的汽化过氧化氢(VHP)灭菌技术应用

过氧化氢难以完全汽化,做到完全汽化的设备造价往往比较昂贵。本技术通过真空干燥设备的特点,进行有效得汽化,达到灭菌要求.

VHP汽化过氧化氢(Vaporized Hydrogen Peroxide )20世纪80年代末期,美国思泰瑞(STERIS)集团研究发现过氧化氢在低浓度的气体状态下比在液体状态下具有更高的杀孢子能力,主要原理是生成游离的氢氧基(羟基),用于进攻细胞成分,包括脂类,蛋白质和DNA,达到完全灭菌要求的一种技术。实验证明汽化状态的双氧水,750 ~2000ppm 浓度的汽化双氧水灭菌效果等同于300000ppm浓度的液态双氧水,低浓度灭菌也相应降低了接触表面材质的要求 。
汽化过氧化氢(VHP)灭菌根据待处理产品的物理特性,生物灭菌时间30~90min, 对微生物有广谱杀菌作用,适用于真菌、细菌、病毒和芽孢的消毒;灭菌循环中不产生有毒残留物,对于物品不良影响少。在灭菌过程结束后, 汽化双氧水极易被还原成水和氧气,与其他灭菌方式相比无危害性的残留物, 对操作人员及环境没有危害; 无菌保证水平可通过化学指示剂和生物指示剂验证。

本技术主要是真空干燥设备通过置换空气得到有效地汽化过氧化氢完全渗透,达到灭菌高效果。

注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

The characteristics of aseptic API crystallization innovation process: after drying, the drug crystal keeps the original drug crystal shape and crystal shape, soft, no caking crystal shape, improves the aseptic guarantee level, and is directly applied to the preparation in the aseptic environment. It can be used in high-quality API products to remove genotoxic residues (DMF, NDMA, etc.). It can reduce a series of problems caused by the traditional crushing process: caking, oxide, part of broken crystal needle, dust loss, microbial limit risk.

The transformation of innovative scientific and technological achievements, the upgrading of product quality, tax policy support for enterprises, change the traditional backward production mode.

注射剂一致性评价对质量研究与控制技术要求

(二)根据目标产品的质量概况(QTPP)确立制剂的关键质量属性(CQA),通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究:性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质(异构体)、原料药晶型/粒度、含量等。

特殊注射剂(如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等)对质量研究

考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容:理化性质(如性状、黏度,渗透压摩尔浓度,pH值/酸碱度等),Zeta电位,粒子形态,粒径及分布(如D10,D50,D90等),体外溶出/释放行为,游离和结合药物,药物晶型和结晶形态

传统API结晶工艺特点:干燥后药物会结硬块、颜色偏黄,主要是受到氧化、晶形差异大,只有通过粉碎分离结块晶体,提高固体制剂的生物利用度及疗效,这样部分晶针容易打断、还产生粉尘、引入微生物等,晶形和结晶形态一致性差。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMFNDMA等)残留。   

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、特别是注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效一致性显得更加重要。

抗生素原料药结晶工艺是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。合适应用本技术提高无菌API国际市场竞争力!

中国制药工业智能制造-2020年,无菌API结晶工艺创新技术覆盖了目前国内比较先进的专利技术,主要达到:药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块,直接在无菌环境下分装,清除基因毒(DMFNDMA等)残留; 

降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针(改变了部分晶形和结晶形态)、损耗、微生物限度风险。

创新科技成果转化产品质量升级,企业获得研发费用加计扣除等税收政策支持,改变传统落后的生产模式。无菌API结晶创新工艺国内应用推广,请留言:xjzc.ink   

风险提示:本文所提到的观点仅代表个人的意见,所涉及标的不作推荐,据此实施,风险自负。

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醋酸曲安奈德无菌API结晶工艺创新

The innovative characteristics of triamcinolone acetonide acetate aseptic API crystallization process: improve the aseptic guarantee level, keep the original state of drug crystal after drying, soft and non caking crystal form and crystal form, directly apply to the preparation in aseptic environment, reduce a series of problems brought by the crushing process of traditional process: caking, oxide, partial broken crystal needle, loss, microbial limit risk.

注射剂一致性评价对质量研究与控制技术要求

(二)根据目标产品的质量概况(QTPP)确立制剂的关键质量属性(CQA),通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究:性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质(异构体)、原料药晶型/粒度、含量等。

特殊注射剂(如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等)对质量研究

考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容:理化性质(如性状、黏度,渗透压摩尔浓度,pH值/酸碱度等),Zeta电位,粒子形态,粒径及分布(如D10,D50,D90等),体外溶出/释放行为,游离和结合药物,药物晶型和结晶形态

抗生素原料药结晶工艺是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。 本技术应用于醋酸曲安奈德API结晶工艺(爱尔凯因 干燥后直接应用到制剂FDA,国内应用 百度: xjzc.ink )。

醋酸曲安奈德(制剂)是一种中效的糖皮质激素,具有最强抗炎、抗瘙痒、收缩血管的作用,同时还有抗水钠潴留的作用。乳膏剂可以较持久的对皮肤病起到抗炎作用;喷剂可以治疗支气管哮喘;混悬剂治疗各种关节骨病。

 

特殊注射剂一致性评价的质量研究与控制技术要求,关注药物晶形和结晶形态、残留溶剂、无菌等指标。与API结晶工艺

醋酸曲安奈德无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原状态,松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、特别是注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形原状态,对疗效一致性显得更加重要。

中国制药工业智能制造-2020年,无菌API结晶创新工艺国内应用推广,不但运用于醋酸曲安奈德无菌API结晶、还应用于高附价值API产品; 清除基因毒(DMF、NDMA等)残留。 创新科技成果转化产品质量升级,企业获得研发费用加计扣除等税收政策支持,无菌API结晶新技术应用目前国内比较先进的专利技术,改变传统落后的生产模式

 

无菌API,一般是用来无菌粉针直接分装的原料,不同于那些可以最终灭菌的无菌制剂的API原料,所以它的无菌控制应该难度比较大,风险比较多。 无菌API流程的烘干出料、分装无菌保护环境一般要求B+A。

关键无菌区:烘干出料 、分装区域的RABS保护A级。就是B级背景下(或c级)的带垂帘的半开放式层流A级。

对于这个RABS设置,具体的要求如下:

1、独立空调系统(或FFU)、垂直送风、地面回风(带过滤)。

2、空调系统设置新风过滤、初效过滤、中效过滤, +末端高效过滤。

3、空调机组设置新风+过滤器,环境氧量满足。

4、自动控制方面:
RABS风速控制,主要控制送风风机频率,保证RABS内的风速,保证换气次数。

5、设置压差、温湿度、风速、尘埃粒子、活性粒子的传感器、采样器、氧量报警等环控采样监测系统。

6、设置RABS内部本身的缓冲间、各功能操作区域(出料、分装)

 

附1: 欧盟GMP 无菌药品的生产 第5章 洁净室条款

 

附2:部分醋酸曲安奈德产品  (源于网络)



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CGMP 与EU、WHO、FDA 的硬件对比 2020 1221

  • 制药产品走向国际高端市场,对世界主要药品管理机构和行业协会的要求熟悉,以下为网址: 药物的国际法律法规 全英文网站,为了你提高效率,给你一个免费变中文的方案https://xjzc.ink/office,点击我免费翻译官–外文网站自动翻译为中文,这是软件行为,原文含义自己负责,提高效率是没有问题的。

 

FDA基础法规(母法)是联邦食品药品化妆品法及修正案,第21册为食品和药品.

其中CGMP相关部分有:

  • Part 110:食品CGMP
  • Part 111:饮食补充剂CGMP
  • Part 210:药品CGMP通则
  • Part 211:人/兽用药制剂CGMP
  • Part 225:加药饲料CGMP
  • Part 226:A类加药物品CGMP
  • Part 606:血液和血液成分CGMP

 下图为自动变为中文,速度很快

  

 

中国GMP 与EU、WHO、FDA 的确认与验证对比

国家食药总局于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自2015年12月1日起施行。

验证(Validation):证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。中国GMP 第十四章 附则[1]

Validation studies should reinforce Good Manufacturing Practice and be conducted in accordance with defined procedures . Results and conclusions should be recorded.PIC/S GMP Guide – Part I[2]


中国GMP 第七章 确认与验证[3]
第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条 企业的厂房设施设备检验仪器应当经过确认,应当采用经过验证的生产工艺操作规程检验方法进行生产、操作和检验,并保持持续的验证状态。

中国GMP 确认与验证附录[4]
第一条 本附录适用于药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。

FDA CFR 211[5]
Process validation (including process qualification) is legally enforceable under section 501(a)(2)(B) of the Act. FDA regulations require that process validation procedures be established and followed (§ 211.100) before a batch can be distributed (§§ 211.22 and 211.165). [6]

EU GMP Chapter 5 Production[8]
5.21 Validation studies should reinforce Good Manufacturing Practice and be conducted in accordance with defined procedures . Results and conclusions should be recorded.
5.22 When any new manufacturing formula or method of preparation is adopted, steps should be taken to demonstrate its suitability for routine processing. The defined process, using the materials and equipment specified, should be shown to yield a product consistently of the required quality.

EU GMP Annex 15 Qualification and Validation[9]
1.This Annex describes the principles of qualification and validation which are applicable to the facilities, equipment, utilities and processes used for the manufacture of medicinal products and may also be used as supplementary optional guidance for active substances without introduction of additional requirements to EudraLex, Volume 4, Part II. It is a GMP requirement that manufacturers control the critical aspects of their particular operations through qualification and validation over the life cycle of the product and process. Any planned changes to the facilities, equipment, utilities and processes, which may affect the quality of the product, should be formally documented and the impact on the validated status or control strategy assessed.

 

WHO GMP[10]
4.Qualification and validation
4.6 The commitment to maintain continued validation status should be stated in the relevant company documentation, such as the quality manual or validation master plan.
4.7 The responsibility of performing validation should be clearly defined.
4.8 Validation studies are an essential part of GMP and should be conducted in accordance with predefined and approved protocols.
4.9 A written report summarizing the results recorded and the conclusions reached should be prepared and stored.
4.10 Processes and procedures should be established on the basis of the results of the validation performed.
4.11 It is of critical importance that particular attention is paid to the validation of analytical test methods, automated systems and cleaning procedures .

Good manufacturing practices: guidelines on validation[11]
3. Computerized system validation protocols and reports

  • Validation protocol
  • Validation report
  1. Supplier management
    5. Requirements specifications
  • User requirements specifications
  • Functional specifications
  1. System design and configuration specifications
    7. Design qualification
    8. System development and project implementation
  • Supplier-provided systems
  • Custom-developed systems
  • Preparation for the system qualification phase
  1. Installation qualification
    10. Operational qualification
    11. Standard operating procedures and training
    12. Performance qualification and user acceptance testing
  • Legacy systems
  1. System operation and maintenance
  • Security and access control
  • Operation and maintenance
  • Data migration
  • Periodic review
  1. System retirement
  2. 实施指导

确认与验证
验证主要考察生产工艺、操作规程、检验方法和清洁方法等。 中国GMP(2010版)对计算机化系统进行了定义,其中虽未明确规定验证的要求 , 但在制药行业中通常认为计算机化系统也属于验证的范畴。自 2015年12月1日起施行《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录

技术转移验证
验证作为技术转移一部分,接受方应该在技术转移开始阶段就应该着手考虑验证。技术转移验证应该考虑以下方面:系统确认(例如设备、设施、通用工程、自控、计算机);清洁验证分析方法验证等。 参考药品GMP指南 质量管理体系 3.5.1 技术转移[13]

电子表格验证

生产企业的检验记录采用Excel电子版 , 记录中的计算部分和安全必须经过验证。
(1)使用Excel创建的用于计算检验结果的检验记录(相当于单项检验报告 , 其检验过程的相关内容记录在实例4的检验记录)
(2)公式的验证
(3)电子版文件的安全性验证

  1. 参考资料
  2. 中国GMP 第十四章 附则
  3. PIC/S GMP Guide – Part I
  4. 中国GMP 第七章 确认与验证
  5. 中国GMP 《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录
  6. FDA CFR 211
  7. FDA Guidance Process Validation: General Principles and Practices
  8. FDA Guidance Process Validation: General Principles and Practices
  9. EU GMP Chapter 5 Production
  10. EU GMP Annex 15 Qualification and Validation
  11. WHO GMP
  12. Good manufacturing practices: guidelines on validation
  13. 药品GMP指南 质量管理体系7 确认与验证
  14. 药品GMP指南 质量管理体系5.1 技术转移
  15. 药品GMP指南 口服固体制剂4 包装验证
  16. 质量控制实验室 4 物料和产品的检验 实例 5

 

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设备新大学生线上培训

操作 维护管理

培训二   生产设备验证           (升级版 11.5

培训三    降低设备故障率

培训四    设备确认

读《药品记录与数据管理》

 

案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二  原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

读《药品记录与数据管理》

张诚 Aa制药设备技术 1周前

药品生产企业数据完整性是药品质量体系的基本要求,目的避免因人为操作导致的药品质量安全问题,保证生产过程数据的真实、准确、完整和可追溯

两年来,部分药品生产企业因为数据完整性问题收到了FDA483警告信、产品和营销授权拘留、暂停或撤销(长春长生疫苗事件),Ranbaxy等企业因数据造假而付出了惨重的代价。官方检查时强调真实、准确、完整和可追溯,如记录签字人员当天是否在岗位,会查到活动的监控录像、门禁进出记录等,人没有在岗位记录已签字等不真实行为。

《中华人民共和国药品管理法》总则要求:从事药品生产活动,应当遵守法律、法规、规章、标准和规范,保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。如违反本法规定,构成犯罪的,依法追究刑事责任。

国家药监局(NMPA)对药品记录与数据管理也是相当重视,于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件。都是保证药品全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据完整性)。就FDA、EU等各国的药品管理检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据完整性)。

所以我们要重点读懂:药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据完整性)

2020年6月24日发布《药品记录与数据管理要求(试行)》自2020年12月1日起施行。https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200701110301645.html

2020年2月25日在2017年首次征求《药品数据管理规范》历经3年的意见讨论后,再次征求《药品记录与数据管理规范》意见。

2015年《确认与验证》、《计算机化系统》两个附录定稿,在数据完整性上起到重大作用。

《药品记录与数据管理》同时吸纳借鉴了国际药品监管机构的监管经验。目前,有关国家、地区和组织先后持续对药品记录与数据管理工作进行研究与规范。英国药品和健康产品管理局(MHEA)于2015年颁布《数据可靠性定义和行业指导原则》,并于2016年修订,将数据管理要求从药品生产质量管理规范扩展到药品所有质量管理规范。美国食品药品监督管理局于2016年发布《数据可靠性及现行药品生产质量规范符合性(草案)》,对药品数据进行管理规范。2019年世界卫生组织 WHO发布《数据完整性指南》。此外,注射用药协会(PDA)、国际药品督查合作计划(PIC/S)、欧洲药品管理局(EMA)也都分别发布了有关数据可靠性指南和规范。

 

深入开展数据完整性政策法规学习、加快完善数据完整性建设已经刻不容缓。

学习与实施《药品记录与数据管理》

一、概述   数据管理与数据完整性(DI)是确保药品生产和检测期间所获得的数据和信息可靠性的重要要素。在近期FDA、EDQM、CFDA等官方检查过程中比重非常高,随着监管机构对计算机化系统的关注提升,数据完整性的检查范围将逐步从QC实验室仪器延伸到生产工程设备。生产工程设备的数据真实、准确、完整和可追溯 到工艺过程中控制结果是否符合注册工艺参数及运行条件等。

国家药监局(NMPA)发布《药品记录与数据管理要求(试行)》中多次强调了“保证全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯。”与WHO的“ALCOA”原则,数据和信息应完整,同时具有可追溯性、清晰、同步、原始和准确。只是描述有点差别,内容相同。

制药生产设备数据特点:大多以PLC、HMI、SCADA三类形式结合而存在:如纯水制备分配及监控系统、配料系统、联动线、灭菌柜、冻干机、制粒机、自动压片机、环境监测等系统,通过HMI输入工艺参数的设定控制值命令、PLC依据条件逻辑控制器执行元件、SCADA反馈采集与监视控制系统数据,数据会在设定值上下合理的波动。

二、WHO《数据完整性指南》ALCOA

记录过程中的数据和信息应完整,同时具有可追溯性、清晰、同步、原始和准确,一般称为符合“ALCOA”原则。

A =attributable to the person generatingthe data 可追溯至生成数据的个人

L =legible and permanent 清晰永久

C =contemporaneous 同步

O =original record (or certified truecopy) 原始记录(或认证的真实副本)

A =accurate 准确

ALCOA  药品生产和检测期间所获得的数据和信息需要:完整、一致和准确的数据应可追溯(attributable)、清晰可辨(legible)、同步被记录(contemporaneously)、为原始(original)或真实有效副本,以及准确(accurate)。

“ALCOA”原则是药品生产的基本法则,EU FDA CFDA等现场核查“ALCOA”是重头戏,生产和检测所获得的数据和信息是否: 真实、完整、一致和准确、可追溯。

三、设备及数据保存方式

制剂的主要设备:称重、配料系统、联动线、灭菌柜、制粒机、自动压片机等系统,通过图谱和曲线及手工记录流程中数据,以附件形式与产品记录进行保存。

按FDA对生产和工程的计算机化系统的建议措施,需计算机化系统验证功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等。如果受限于性能,上述审计追踪,数据备份,权限功能实现不了,临时措施以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字,长期来看,对重要设备需要做CSV技术升级改造(MES or SCADA)。欧美等国家CGMP(动态药品生产管理规范)着重于软件管理,如规范人员动作及如何处理生产流程中的突发事件等,对人员的资格(受培训水平)规定简洁明了,对人员的职责规定则严格细致,这样的责任制度很大程度上保证了药品的生产质量。

现阶段在设备验证中,包括了用户管理、权限隔离、报警管理、记录归档与恢复等(三级密码)职责培训内容的确认。

 NMPA对“记录与数据”解释  数据包括:数值、符号、影像、音频、图片、图谱、条码等  记录可以分为:台账类、日志类、标识类、流程类、报告类等。不管是纸质记录还是电子记录,记录都算是数据的载体,而数据则是记录的内容。

往往设备的技术参数达不到工艺需求,有的工艺要求的参数不合实际情况,有时要冒险进行数据处理。主要是关键参数达不到或超出设定工艺参数标准,要进行数据重新产生、修改。解决此类问题,主要通过技术改善,如设备的升降温速度、均匀度达不到工艺标准,影响产品的一致性指标,通过改善设备控制结构形式来稳定数据在标准范围内,就不需要进行数据处理。

四、生产中的数据化流程案例– 配料系统

1、进入的人员是否经过岗位培训(三级密码包括用户管理、权限隔离、报警管理、记录归档,职责、权限、培训考核上岗证),有相关(DI 方针和程序)的签字存档资料依据;

2、环境参数:空间洁净条件、注射用水、工艺用气等项目是否符合工艺生产标准,有检测数据文本报告;

3、CIP、SIP的参数输入、人员确认、部件执行状态、数据的显示区域是否符合SOP标准,数据形成曲线打印附到产品文本记录保存;

4、原辅料的规格、数量、称重是否符合工艺要求、人员复合签字,附到产品文本记录保存;

5、设备通过PQ确认,运行参数据完整、一致和准确,如温度、时间、搅拌状态参数、时钟定期校验,数据保存附到批产品文本记录中审批保存。

五、特定培训

数据可靠性的实施应用主要是从合规上如何满足监管机构在现场检查时对数据可靠性的要求;关键要对生成数据的个人(员工)行为进行培训“ DI 方针和程序”;员工应同意接受 DI 原则,应明白不符合时的可能后果;员工应接受优良文件规范和预防及发现 DI 问题的措施培训。其中可能需要针对用于生成、处理和报告数据的计算机化系统进行评估参数设置和审核电子数据与元数据,如可审计追踪的。

在生产过程中,员工也会按全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯记录。关键是追溯到原始数据时,波动往往会超出工艺许可范围,为了记录能在许可内:开始处理数据、或修改数据采集系统,让数据在许可范围内。如温度指标达不到,就会对探测系统进行处理等。数据完整、一致和准确就难以保证。

为了数据完整、一致和准确,就要培训提高员工科学技术水平,改善设备的技术参数,让生产的数据完整、一致和准确,产品质量的稳定性才会得到保障。 避免出现异常情况修改参数,要进行偏差处理,改善设备的稳定性。

六、FDA检查生产和工程的计算机化系统后的建议的措施

基于21 CFR Part211.68(b) 与 EU Annex 11 p5 的明确要求:为确保数据完整性,计算机化系统的数据,记录或者其他信息,其输入和输出都必须检查确认其准确性。

需要受管控(如前文提到的带时间戳的审计追踪)的CGMP 电子数据是指该数据最终保存时间必须是执行CGMP操作同一时间,所以PLC Transient 短暂数据是达不到这一要求,只有采用SCADA中的Saved Data 是CGMP电子数据(21 CFR 211.100(b))建议的措施:(事实上对生产设备没有这个必要,数据一般也有一定的延时,如温度、压力、PH值等参数,改造会产生过多的投资)

1、设备+PLC+HMI(单机)+SCADA(集成)

SCADA数据为CGMP E-data;需计算机化系统验证功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等

2、设备+PLC+HMI(最终数据存储)

2.1、HMI 数据为CGMP E-data;需计算机化系统验证功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等

2.2、如果受限于性能,上述审计追踪,数据备份,权限功能实现不了,临时措施可以以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字,长期来看,对重要设备需要做CSV技术升级改造(MES or SCADA)。

3、设备+PLC

3.1、启用前设备确认,生产中参数有记录,任何修改有流程控制

3.2、周期性校验传感器和参数设置

3.3、Time Stamp – 生产区设置时钟,定期校验,操作员写批次记录时实时记录。

为什么要冒险进行数据处理?主要是关键参数达不到或超出设定工艺参数标准,要进行数据重新产生、修改。对设备数据来说,要重视《确认与验证》,对达不到的技术参数,不能通过修改传感器、调整参数来让显示数值的改变 ;要通过技术改善,确认设备在生产过程中的工艺技术参数,稳定在工艺设定的参数标准范围内,避免进行数据超出范围。如设备的升降温速度、均匀度达不到工艺标准,影响产品的一致性指标,要通过改善设备技术指标,显示的数据才能稳定在标准范围内,不需要进行冒险数据处理。

总结  DI中个人(员工)行为尤其重要关键,员工应接受优良文件规范和预防及发现 DI 问题的措施培训。可审计追踪到你的数据和信息: 真实、完整、一致和准确、可追溯。员工应同意接受 DI 原则、方针和程序,应明白不符合时的可能后果。

参考资料

1、药品记录与数据管理要求(试行)本要求自2020年12月1日起施行https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200701110301645.html

2、药品记录与数据管理规范(征求意见稿) 解读  

https://www.ouryao.com/thread-525421-1-1.html

3、生产设备数据完整性要求   https://zhuanlan.zhihu.com/p/80457628

生产系统数据完整性常见的指标

4、计算机化系统和确认与验证两个附录的公告(2015年第54号)https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20150526120001509.html

5、WHO发布《数据完整性指南》-2019-10

http://www.gmp-office.com/index.php?m=cms&q=view&id=2222 (对该指南进行解读)          中英文指南下载:https://pan.baidu.com/s/1G55hbUFs_ptdvqCuWlWG5A    提取码:6666

专家对数据完整性解读

(1)数据完整性中的准确性问题

http://www.360doc.com/content/15/1101/22/28746404_510077590.shtml

(2)数据完整性中的数据来源可追溯问题

http://www.360doc.com/content/15/1101/22/28746404_510080628.shtml

(3)数据完整性中记录的同步性原则

http://www.360doc.com/content/15/1101/10/28746404_510081669.shtml

(4)数据完整性中记录的原始性原则

http://blog.sina.com.cn/s/blog_a30a09c60102w0ye.html

(5)在数据完整性中如何做到清晰、可追踪和永久的记录

http://www.360doc.com/content/15/1101/23/28746404_510082257.shtml

(6)良好的数据和记录管理的基本原则
http://blog.sina.com.cn/s/blog_a30a09c60102w1de.html

 

完整的《计算机系统确认与验证流程》

http://www.360doc.com/content/15/1102/00/28746404_510095398.shtml

FDA  实施电子记录和电子签名, 法规:

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures

※21Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures – Scope and Application

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures—Glossary of Terms

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures—Time Stamps

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures—Validation

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures—Electronic Copies of Electronic Records

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures—question and answer

对于上面这些FDA发布的法规和指南,向美国市场进军的药企都应该积极研究。

 

DI=DATA  INTEGRITY

 

 

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操作 维护管理

培训二   生产设备验证       

培训三    降低设备故障率

培训四    设备确认

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案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二  原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

 

 

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