温度PID

          在制药化工API、制剂等生产过程中,升降温速度、温度均匀度是一个很重要的工艺参数,影响到产品质量及能源的消耗。

         温度主要是通过工业蒸汽、电来获得。电加热主要是发热丝经过电流加热,通常发热内部温度都很高达到1000℃以上,依据需求进行控制到合适的范围。当被加热件温度升高至设定温度时,温度控制器会发出信号停止加热,但这时发热棒的内部温度会比较高,还将会对被加热件进行升温。当温度控制器发出信号停止加热,被加热件的温度还往往继续爬高几度甚至更高,然后才开始下降,当下降到设定温度的下限时,温度控制器又开始发出加热的信号, 但发热丝要把温度传递到被加热件需要一定的时间,被加热件的温度比设定温度还要低几度,被加热件的温度偏差就会比较高。这不是温度控制器本身的问题,而是整个系统的结构性问题,使被加热件存在系统温度惯性。工业蒸汽电磁阀原理基本类同。

        这样的温度自动控制方式,往往偏差会很高,影响着产品质量的均匀度,同时能源浪费也大。  为了降低温度偏差,在升温过程中就要提前控制温度,如人工来控制及降低进汽量或提前关闭,不但要浪费了人力,效果也不稳定

       依据存在的热惯性量的大小,引入PID控制,进行比例 P)、积分()、微分(D)的运算,输出某个适当的控制信号给执行机构, 促使测量值接近到设定值,达到降低偏差自动控制的效果。现在温度控制器基本带有PID功能,还可以自动整定AT出PID参数,但控制精度不会太高。

       如干热灭菌器也采用PID自整定(AT)控制技术,设备出厂负荷升到170℃要100多分钟、空载升温速度低于0.7度;当调节出合适的参数后空载升温速度提升10多倍,同时偏差降低2倍。自动化不是简单的自动化,不同的负载有不同的个性,看你如何驾驭,效果 差异会很大。

 

 

 

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升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价 (干热灭菌器)

 在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API产品质量,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。

API反应过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,如设置50℃ 偏到70+℃,影响着结构式的准确度量,该上位而没上位,衍生物量难以控制;结晶过程中,影响着晶体的形状及均匀度。药物的质量均一性得不到保证,影响到制剂疗效。(案例基于混悬注射剂的晶体异常及其API检测中DMF  2A类致癌物超标)

在注射剂生产过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,影响着灭菌时药物杂质量及稳定性;影响着固体制剂的制粒含量均匀度、堆密度等参数 ,直致成品的溶出度等一致性评价指标。(案例基于 干、湿热灭菌器关键参数的提升,达到药物一致性评价指标)

目前固体制剂仿制药的疗效一致性评价,比较注重溶出度等物理指标。不同于对晶型可能导致药物的物理化学性质存在差异,可能影响仿制药产品与原研药的生物等价性,并因此导致产品在治疗上不等同于原研药上的深入研究。(案例基于 固体制剂设备关键参数的提升,达到药物一致性评价指标)

从本篇开始通过实例,分三幅进行分析升降温速度、温度均匀度在API、制剂等生产过程中对产品质量的不良影响的因素及如何改善,达到工艺要求:

1、注射剂干热灭菌器的应用,提高升降温速度、降低温度均匀度,药物质量指标达到研究要求;

2、固体制剂制粒时,降低温度偏差近30%,提高含量均匀度等一致性评价关键指标;

3、在API中排除反应热、温度传导系数,提高升降温速度、稳定温度均匀度,稳定产品质量的均一性。从溶解、过滤、析晶、烘干过程中,提高晶体形状均匀度及大小,避免DMF、NDEA(N-亚硝基二乙胺)等2A类致癌物超标及烘干过程中长晶、杂质增加等问题。

 

一、 干热灭菌器的应用

注射剂的一致性评价无菌产品的工艺,要求产品通过F0大于8 ,或生产全过程在无菌环境保证中。采用最终灭菌方案比无菌环境保证的无菌保证水平(SAL)要高。产品就要从湿热100℃“灭菌”改变为170~180℃×60min以上干热“真的灭菌”。产品纯度稳定性 对升温速度及温度均匀度有比较高的要求,FH过高产品异物增加、低了灭菌效果得不到要求:100min内升高到170℃以上,灭菌期间的温度均匀性应不超过±4℃。

国内灭菌柜有许多公司在产生,空载的性能指标基本能符合要求,但热穿透指标符合一致性评价的升温速度及均匀度的就难以找到。带着样品到国家级重点高新技术企业 现场进行干热灭菌器的升温速度及均匀度进行验证,经设计师及安装工多次调整,温度验证仪的数据与工艺要求存在不能接受的差距,价格还要60+万元。

国际上先进的干热灭菌器价格要近200-万元/台,生产到货周期长,性能指标是否符合工艺标准难以确定。

依据产品的特性定制一台干热灭菌器,经过改善风道、加热布置及温度PID从AT到定制参数,满载技术指标超越高国家的干热灭菌器的相关标准。升降温速度及温度偏差达到一致性评价工艺要求。

从附表的数据看,负载(热穿透)的技术指标达到JB、GB对电热干热灭菌器的空载指标, 12只探头最低点从常温到设定温度只用了85分钟,最高点温度在183℃以下,平衡时的温度均匀性不超过±5℃;已通过3个规格各3批的产品确认,符合一致性评价工艺要求。

热穿透位置通常升温比较慢,比腔室空间温度会有一定的延迟,回风侧 “控制探头温度点”达到了灭菌温度,而“热穿透探头温度点”还没有达到灭菌温度,灭菌计时如何准确计算?应该是以“热穿透点温度”达到灭菌温度开始计算灭菌段时间,这样设置控制的灭菌时间加长,通过确认再低点达到灭菌温度与时间都满足要求。

同样“控制探头温度点”的灭菌温度设定,以保证热穿透最低温度能够很快达到灭菌温度,设置的温度就要高点了,通过验证数据分析。

空载的情况能够反映出设备的技术状态,通过测试在170到180℃时升温速度7.11℃/min比安装确认时的0.64℃/min要快10倍多,平衡时的偏差从1.48降到0.58,温度均匀度更加好。得益于撑控PID微分、积分的自动运算。

行业及国家标准(JB、GB)对电热干热灭菌器的指标:

1、JB/T20163-2014《药用干热灭菌器》制药机械行业标准(新华编):4.3.16容积大于2m3在灭菌阶段的空载温度均匀性应不超过±5℃。(升温速度、负载温度均匀性及升温速度都没有说明。)

2、GB/T 30435-2013《电热干燥箱及鼓风干燥箱》对升温速度有要求,从35℃升到工作温度不应大于120min;温度均匀度当达到设定温度(开始平衡)2H后开始检测,限度为±2.5%(就要80+120min后,开始测试温度均匀度,一致性评价产品特性不许可)

USP(1211) 灭菌柜(灭菌和热源)空载正负15度(>250℃时);

《中国药典2010》干热灭菌条件一般为160~170℃×120min以上、170~180℃×60min以上或250℃×45min以上,也可采用其它温度和时间参数。总之,应保证灭菌后的产品其SAL≤10-6。选择灭菌 170~180℃×60min以上(FH≥60),比较适合产品。

附表验证数据(源于验证仪,可追溯)

 

主要改进了干热灭菌器的气流风道布置、加热器布置及温度PID控制从AT到160℃+开始依据负载的特性,固定比例参数、调节微分、积分参数,空载升温速度比安装初期快10倍多,同时平衡时的偏差从1.48降到0.58。

加热器布置改进降低烘箱后继的运行检修费用

主要部件加热管里层的8根已明显发暗,时间一长就会产生氧化物直至烧坏,后继运行检修费用会增加。改进后,增强电热管的热量散发出来的效果,避免表面发暗损坏及氧化物污染药物的现象出现,升温速度会加快、电能效率高。

主要取消加热管底层固定的角钢,增强气流;同时加热管底层往外固定,增强里层与箱壁间的气流量,带走加热管表面积聚的高温,避免温度太高产生氧化物及烧坏加热管。

附表 验证数据(源于验证仪,可追溯)

主要改进了干热灭菌器的气流风道布置、加热器布置及温度PID控制从AT到160℃+开始依据负载的特性,固定比例参数、调节微分、积分参数,空载升温速度比安装初期快10倍多,同时平衡时的偏差从1.48降到0.58。

加热器布置改进降低烘箱后继的运行检修费用

主要部件加热管里层的8根已明显发暗,时间一长就会产生氧化物直至烧坏,后继运行检修费用会增加。改进后,增强电热管的热量散发出来的效果,避免表面发暗损坏及氧化物污染药物的现象出现,升温速度会加快、电能效率高。

主要取消加热管底层固定的角钢,增强气流;同时加热管底层往外固定,增强里层与箱壁间的气流量,带走加热管表面积聚的高温,避免温度太高产生氧化物及烧坏加热管。

 

关于热穿透温度与控制温度的温差和时差。

我们都知道,热穿透的温度探测头是放在产品间的位置,通常升温比腔室温度(控制、打印探头)会有一定的延迟,当“控制探头温度点”达到了灭菌温度而“热穿透探头温度点”还没有达到灭菌温度,灭菌计时如何准确计算?

应该是以最低的“热穿透点温度”达到灭菌温度,开始计算灭菌段时间。 在验证时,会发现热穿透各点温度存在着温度差异,干热灭菌比湿热灭菌差异更加高,如升温到平衡会有一个过程,规定170℃最高点温度偏差在+8%内(低于183.6℃)。

在干热灭菌过程中如何保证:最低“热穿透探头温度点”高于灭菌温度170℃时,计时长于60min?通过验证确认:打印探头达到170℃时,热穿透探头温度到170℃的最大时长。通过20多次的确认时差都少于3min,设定时加5min修正 。

为了热穿透探头温度到170℃时长高于60 min,设置打印控制参数170℃时长65min    这样保证了设备验证时,12个热穿透探头温度大于170℃、时长高于60 min、温度偏差13℃(平衡时低于5℃)。

 

中国制造 中国速度

希望这篇文章能起到个抛砖引玉的作用(有玉的尽管砸过来),如果有什么问题请留言。希望中国制造生产工程设备的技术指标符合注册工艺参数及运行条件。

 

 

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生产设备数据完整性法规学习与实施

一、 概述

数据管理与数据完整性(DI)是确保药品生产和检测期间所获得的数据和信息可靠性的重要要素。在FDA、EDQM、CFDA等官方检查过程中比重非常高,随着监管机构对计算机化系统的关注提升,数据完整性的检查范围将逐步从QC实验室仪器延伸到生产工程设备。生产工程设备的数据可审计追踪到工艺过程中控制结果是否符合注册工艺参数及运行条件。

国家药监局(NMPA)发布《药品记录与数据管理要求(试行)》自2020年12月1日起施行。多次强调了“保证全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯。”  与WHO的“ALCOA”原则,数据和信息应完整,同时具有可追溯性、清晰、同步、原始和准确。只是描述有点差别,内容相同。

生产工程设备的计算机化系统大多以PLC、HMI、SCADA三类形式结合而存在:如纯水制备分配及监控系统、配料系统、联动线、灭菌柜、冻干机、制粒机、自动压片机、环境监测等系统,通过HMI输入工艺参数的设定控制值命令、PLC依据条件逻辑控制器执行元件、SCADA反馈采集与监视控制系统数据,数据会在设定值上下合理的波动。

二、WHO《数据完整性指南》数据完整性原则

记录过程中的数据和信息应完整,同时具有可追溯性、清晰、同步、原始和准确,一般称为符合“ALCOA”原则。

A =attributable to the person generating the data 可追溯至生成数据的个人

L =legible and permanent 清晰永久

C =contemporaneous 同步

O =original record (or certified true copy) 原始记录(或认证的真实副本)

A =accurate 准确

ALCOA 是药品生产和检测期间所获得的数据和信息需要:完整、一致和准确的数据应可追溯(attributable)、清晰可辨(legible)、同步被记录(contemporaneously)、为原始(original)或真实有效副本,以及准确(accurate)。

 

三、设备及数据保存方式

制剂的主要设备:称重、配料系统、联动线、灭菌柜、制粒机、自动压片机等系统,通过图谱和曲线及手工记录流程中数据,以附件形式与产品记录进行保存。

按FDA对生产和工程的计算机化系统的建议措施,需计算机化系统验证 功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等。 如果受限于性能,上述审计追踪,数据备份,权限功能实现不了,临时措施以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字,长期来看,对重要设备需要做CSV技术升级改造(MES or SCADA)。
欧美等国家CGMP(动态药品生产管理规范)着重于软件管理,如规范人员动作及如何处理生产流程中的突发事件等,对人员的资格(受培训水平)规定简洁明了,对人员的职责规定则严格细致,这样的责任制度很大程度上保证了药品的生产质量。

在设备验证功能中的三级密码部分包括了 用户管理、权限隔离、报警管理、记录归档与恢复等职责培训内容的确认。

 

四、生产中的数据化流程 案例– 配料系统

1、进入的人员是否经过岗位培训(三级密码包括 用户管理、权限隔离、报警管理、记录归档,职责、权限、培训考核上岗证),有相关(DI 方针和程序)的签字存档资料依据;

2、环境参数:空间洁净条件、注射用水、工艺用气等项目是否符合工艺生产标准, 有检测数据文本报告;

3、CIP、SIP的参数输入、人员确认、部件执行状态、数据的显示区域是否符合SOP标准,数据形成曲线打印附到产品文本记录保存;

4、原辅料的规格、数量、称重是否符合工艺要求、人员复合签字,附到产品文本记录保存;

5、设备通过PQ确认,运行参数据完整、一致和准确,如温度、时间、搅拌状态参数、时钟定期校验,数据保存附到批产品文本记录中审批保存。

 

五、特定培训

数据可靠性的实施应用主要是从合规上如何满足监管机构在现场检查时对数据可靠性的要求;关键要对生成数据的个人(员工)行为进行培训“ DI 方针和程序”;员工应同意接受 DI 原则,应明白不符合时的可能后果;员工应接受优良文件规范和预防及发现 DI 问题的措施培训。其中可能需要针对用于生成、处理和报告数据的计算机化系统进行评估参数设置和审核电子数据与元数据,如可审计追踪的。

 

六、FDA检查生产和工程的计算机化系统后的建议的措施

基于21 CFR Part 211.68(b) 与 EU Annex 11 p5 的明确要求:为确保数据完整性,计算机化系统的数据,记录或者其他信息,其输入和输出都必需检查确认其准确性。

需要受管控(如前文提到的带时间戳的审计追踪)的CGMP 电子数据是指该数据最终保存时间必需是执行CGMP操作同一时间,所以PLC Transient 短暂数据是达不到这一要求,只有采用SCADA中的Saved Data 是CGMP电子数据(21 CFR 211.100(b))。建议的措施 :

1、 设备+PLC+HMI(单机)+SCADA(集成)

SCADA数据为CGMP E-data;需计算机化系统验证 功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等

2、设备+PLC+HMI(最终数据存储)

2.1、HMI 数据为CGMP E-data;需计算机化系统验证 功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等

2.2、如果受限于性能,上述审计追踪,数据备份,权限功能实现不了,临时措施可以以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字,长期来看,对重要设备需要做CSV技术升级改造(MES or SCADA)。

3、设备+PLC

3.1、启用前设备确认,生产中参数有记录,任何修改有流程控制

3.2、周期性校验传感器和参数设置

3.3、Time Stamp – 生产区设置时钟,定期校验,操作员写批次记录时实时记录。

 

我国目前的GMP规范偏重于硬件,厂房、设备的要求,而欧美等国家CGMP(动态药品生产管理规范)着重于软件管理,如规范人员动作及如何处理生产流程中的突发事件等,对人员的资格(受培训水平)规定简洁明了,对人员的职责规定则严格细致。

人在三要素中起关键作用,同样DI中个人(员工)行为尤其重要关键。员工应接受优良文件规范和预防及发现 DI 问题的措施培训。其中可能需要针对用于生成、处理和报告数据的计算机化系统进行评估参数设置和审核电子数据与元数据,如可审计追踪的。员工应同意接受 DI 原则、方针和程序,应明白不符合时的可能后果。

 

 

 

参考资料

1、WHO发布《数据完整性指南》-2019-10

http://www.gmp-office.com/index.php?m=cms&q=view&id=2222 (对该指南进行解读)

该指南下载链接:https://pan.baidu.com/s/1G55hbUFs_ptdvqCuWlWG5A     提取码:6666

2、药品记录与数据管理规范(征求意见稿)   https://www.ouryao.com/thread-525421-1-1.html

3、生产设备数据完整性要求    https://zhuanlan.zhihu.com/p/80457628

4、ISPE   生产系统数据完整性常见的指标

5、PDA    注射剂FDA数据指南

 

希望这篇文章能起到个抛砖引玉的作用(有玉的尽管砸过来),如果有什么问题请留言。希望生产工程设备的数据完整性(DI)符合注册工艺参数及运行条件。

 

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