设备及设施管理(公众号)

设备及设施管理是质量体系六大版块之一,每个cGMP药厂生产及运营的重要组成部分。涉及面非常广,在确认完成投入使用后,设施设备日常使用发生各种问题的维护和维修,需要建立一支符合cGMP及专业性强的团队才能完成。如果某一环节出现问题,则无法确保药品的质量,甚至会影响到企业的经营。

为了提高设备日常应用效率,排除实际工作中种种困惑与难题,降低企业的运行和合规风险。针对相关问题进行深入解析。从法规(cgmp、fda、eu、who)基础信息,再从风险分级角度如何开展整个设施设备维护维修,再重点从5个实际案例为主线,讨论前期管理(选型、采购、安装)严重影响着产品质量;生产过程中强调全员参与设备管理(TPM),选择合适的生产线硬件、增强操作工、维修工的实际应用技术水平,提高设备综合效率、节能减排,使设备处于最优状态,生产质量均一的产品。在确认与验证过程中出现的偏差进行调查、评估,采取相应的纠正措施和预防措施(CAPA),设备技术指标得到提升,符合产品和工艺需求的参数要求,降低风险(异常跑料、环境污染等)。

 

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设备新大学生线上培训

操作 维护管理

培训二  生产设备验证 

培训三   降低设备故障率

培训四   设备确认

读《药品记录与数据管理》

“计算机化系统(Computerized System)”架构

案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二 原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

验证

 

希望这篇文章能起到个抛砖引玉的作用(有玉的尽管砸过来),如果有什么问题请留言。希望生产工程设备的数据完整性(DI)符合注册工艺参数及运行条件。

开拓案例五、国际化技术 底部投料

国际先进的乳化分散(凝胶)系统,溶解锅底部出料阀处会出现长晶、乳化时升温速度过长、底部进料时产生物料冲顶现象。生产过程中就要人工开锅,采用手动方式括料,会出现存在残留清不完全、含量不匀、人为微生物带入,数据完整性ALCOA就难以体现正确,都会影响到产品的质量一致性(晶形、结构、含量)。配置国际先进系统,制造出来的产品也不一定是国际一流的。

传统的投粉料方式:锅口进行投入,会在锅壁、搅拌轴等处产生挂粉现象,这部分的粉就不会参与反应或不定期下来,影响到产品质量的一致性(晶形、结构、含量)。

国际化底部投料技术 :底部真空进料,物料直接与锅内液体接触,搅拌溶入,不会出现上锅口投料产生的粉尘飞扬,影响到产品含量质量。

研究底部投料技术对质量一致性 很有必要,结合工业自动化技术,单靠人工控制(数据无法重复)是达不到国际化、实现自动操作是大势所趋:锅内液体不会从底部漏出、粉料又不会冲出液面到锅顶。达到自动控制进料速度,粉料从底部进来,刚好能溶入液体,不能冲锅顶及真空管道等。液体的粘度、比重、温度、搅拌等参数都有关链,通过寻找合适的方案,有的工艺要求进料速度要快又不冲料的高技术。

实现后成果可广泛应用到高端的API、制剂进粉料,提高制造药物质量一致性的产品质量与生产能力。

达到自动控制进料速度,粉料从底部进来,刚好能溶入液体,不能冲锅顶及真空管道的技术实现,PDCA是少不了的,达到国际先进的乳化分散(凝胶)技术也不一件简单的事。

 

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案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二  原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

 

 

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降低设备故障率

In order to reduce the probability of equipment failure, let the production equipment in efficient and stable operation state, for the equipment can continue to produce high quality products to provide guarantee. It is necessary to strengthen the full participation in equipment management (TPM), select the appropriate production line hardware, enhance the technical level of maintenance workers, improve the comprehensive efficiency of equipment, energy conservation and emission reduction, and make the equipment performance reach the optimal state.
当我们在正常生产时,由于一个关键设备在关键时候出了故障,致使我们误了生产计划、影响产品质量甚至出现不合格产品。而故障原因可能就是没有对设备进行有效维护造成的,体现在维修不足、存在着操作工只管操作、修理工只管修理的传统分工形式,很大程度上影响了设备基础保养和合适的维护。这样设备的操作已经不能满足现代企业质量可持续发展的要求,需要我们探索如何降低设备故障率,来确保产品的品质稳定,提高经济效益。

制药设备随着科学技术的进步,设备已向机电一体精密化方向发展,如触摸屏、PLC、伺服电机、PID控制阀等自动化部件,设备维护人员要有相应的技术素养,才能解决设备稳定运行的各类因素。确保设备的稳定,主要是设备的基因(前期管理:选型、采购、安装)的品质以及组合精度严重左右着生产中的产品质量;然后是操作,工人不熟悉设备性能而造成的误操作、延误维护检修等问题对产品质量构成不良影响也屡见不鲜。

为了降低设备发生故障的几率,让生产设备处于高效稳定运转状态,为设备可以持续生产出高质量的产品提供保证。需要强化全员参与设备管理(TPM),选择合适的生产线硬件、增强维修工技术水平,提高设备综合效率、节能减排,使设备性能达到最优状态。

•培训是增强维修技术水平的有效途径,掌握科学技术的普及培训,在生产过程中显得尤其重要。

•前期设备选择、安装、调试是稳定的基因(案例3),选择不当引起投资浪费、技术指标又达不到工艺参数标准、后继维修费用高。

生产过程中的提高设备综合效率,主要有以下的特点:

A:立足于本岗位的设备、设施提问题、查隐患、抓整改,“敢于暴露问题,力求解决问题”“整改、评价”良性循环,改善现有的设备性能;

B:科学技术是第一生产力,掌握科学技术的劳动者是生产力中最根本的力量。无论生产工具(设备)多么先进,都要由人来制造和使用,它只是生产力发展水平的一个标志。不断提高认识和技能,成为多面手员工,灵活运用设备功能;

C:操作工人、检修工必须掌握“四懂”、“三会”的要求,运用必要的改进或预防措施(CAPA)、5W、持续改进提高(PDCA)工具,解决影响产品生产、质量及降低生产成本的因素;如一些小的部位可以由操作人员自主保养,而不是一出现故障就找维修人员。当然,如果发生大的故障,应该马上找维修人员,此时操作人员可以在旁边协助,以加快维修的进程,同时也可以学到一些维修的知识。

D:维护、检修、改善提升活动的情况进入管理系统,有历史档案记录、电子化数理统计分析,为完善提供基础数据。实行“计划检修”、避免待设备发生故障,进行检修,产品质量、产量就会受到不良的影响。

E: 对全员参与设备维护、检修工作中取得效果进行总结、评奖,提高员工参与TPM活力。

结语:如何降低设备故障率,避免API及制剂生产过程中的,莫名的跑料、质量异常的现象而引起的经济损失?因为在生产前,设备通过维护、清洗、消毒后的各部件状态不一定还原到验证初始状态,就容易出现跑料、质量异常等问题。从而特别要关注生产前,进行“保持持续的验证状态”的确认,纠正措施和预防措施(CAPA)落实到位,降低不必要经营的经济损失。

      

 

问题来了我们按计划进行了设备确认, 在实际生产时工艺参数还不能够在许可的范围内波动,数据完整性符合性达不到要求。强化了全员参与设备管理(TPM),增强维修工技术水平, 但设备故障率还不少。

主要原因设备的设计,“质量源于设计”,如联动线逐道烘箱、干热灭菌器的升降温速度、温度均匀度指标达不到工艺需求的参数。​设计不到位典型案例,如1000+温度加热管上热量,没有让气流充分给交换出来,引起升温慢、加热管过热容易烧坏的诱因。后期生产过程中,你如何折腾技术参数都难以符合要求。设备设计、选择、安装、调试是生产稳定的基因。FAT时对关键技术参数进行确认,是否符合工艺参数许可范围内波动,数据完整性符合要求。设备设计、选择、安装、调试是生产稳定的基因。FAT时对关键技术参数进行确认,是否符合工艺参数许可范围内波动,数据完整性符合要求​,不然你PQ时设备的技术参数达不到DQ要求的机率比较高。

设备DQ(质量源于设计)是否合适,主要考察、确认该设备的设计在实际生产过程中的参数符合工艺需求情况。如基因筛选(选型、采购、安装)严重左右着生产中的产品质量。在确认过程中设备难免会出现不同的问题,关键在于对 偏差调查、评估,采取相应的纠正措施和预防措施(CAPA),设备技术指标得到提升,符合产品和工艺需求的参数要求,降低风险(异常跑料、环境污染等)在我们总结的以下5个案例链接中都有所体现

 制订计划进行验证并不难,关键是改善设备不合理的结构,让工艺参数能够在许可的范围内波动,数据完整性符合要求。

 

 

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案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

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案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

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设备确认

According to quality risk management, build a verification managementsystem, verify the overallplan and implement.  Hardware and software in the production of pharmaceuticals should beconfirmed or validated. Hardware: plant, facilities, equipment, inspectionequipment needs tobeconfirmed. Software: Production processes,operating procedures and inspection methods, computerized systems and data reliability used in production, operation and inspection need tobeverified. Requires”continuousvalidation status” at production time.

 

设备、设施在企业运行中是基础条件,配置是否合适,决定产品质量及运行成本,要从风险分级角度展开整个设施设备的确认工作。 前期管理(选型、采购、安装)严重影响着产品质量;生产过程中强调全员参与设备管理(TPM),选择合适的生产线硬件、增强操作工、维修工的实际应用技术水平,提高设备综合效率、节能减排,使设备处于最优状态,生产质量均一的产品。在确认与验证过程中出现的偏差进行调查、评估,采取相应的纠正措施和预防措施(CAPA),设备技术指标得到提升,符合产品和工艺需求的参数要求,降低风险(异常跑料、环境污染等)。

验证与确认的关系:

验证(Validation)的目标体是工艺、方法或规程, 常说是”工艺验证”、”方法验证”、”清洁验证”等等,她们一定是通过具体的设备、设施和系统的确认(verify)为前提,常说是”设计确认”、”安装确认”、”运行确认”等等。很重要的一点是验证(Validation)、确认一定是可重复的、始终一贯地有效(生产前要保持在验证状态),才能保证产品质量的一致性。     不然质量难以保证、同时会引起经济损失。

企业会依据生产质量风险管理,搭建验证管理体系、验证总计划并实施。硬件:厂房、设施、设备、检验仪器需经过确认。软件:生产、操作和检验中所采用的生产工艺、操作规程和检验方法、计算机化系统与数据可靠性 需经过验证。用于药品生产中的硬件和软件均应经过确认或验证,同时要求“保持持续的验证状态” 。

 

进入正常生产的设备都要通过4Q确认,主要是由设备员负责进行,操作工参与3Q(安装、运行、性能)确认与验证,熟悉结构、原理、性能、用途;掌握设备的操作技能;操作工能够在每批生产前,负责确认各部件功能是否正常,是保证产品质量与产量的基础。

主要因在正式进行生产时,会出现不同的质量风险,需要我们来避免。如固体制剂在制粒前,操作工没有正确对各部件进行检查其完整性(设备、工艺技术员要培训操作工知道什么是正确的,制订合适的SOP),出现物料不见等现象,引起经济损失同时产生了危险废物。

需要强调在生产前确认与验证各部件是否完整、指标达到工艺标准的重要性。明确出现不良情况的后果。

 

如制粒机的跑料现象,各部件确认;确认过滤袋是否完整可靠;跑料粉尘检测系统是否正常;视镜能否看到内部跑料的粉尘(如没有粉尘检测报警系统,只有人工观察异常状态),确认有跑料粉尘能够观察到(有的视镜因内部没光照,有粉尘根本看不到,视镜如同虚设)。不是制订合适的SOP就能解决问题的,有的还需要改善设备功能,有效避免跑料的各种因素,如出现跑料还能报警、停机。

对确认与验证过程中出现的偏差进行调查、评估,采取相应的纠正措施和预防措施(CAPA)

确认与验证的理念贯穿全过程生产人员,确认不只是设备员的事,终端的生产系统人员是最后一道风险控制点,特别是制粒机一经意间会有物料被抽跑。有效地确认各部件的完整性,是降低各类风险出现机率的殊途 。

 

结语:如何避免API及制剂生产过程中的,莫名的跑料、质量异常的现象?主要是设备通过清洗、消毒后的各部件状态不一定还原到验证初始状态,会容易出现跑料、质量异常问题。从而特别要关注生产前,对“保持持续的验证状态”的确认,纠正措施和预防措施(CAPA)落实到位,降低不必要经营的经济损失。

 

问题来了我们按计划进行了设备确认, 在实际生产时工艺参数还不能够在许可的范围内波动,数据完整性符合性达不到要求。强化了全员参与设备管理(TPM),增强维修工技术水平, 但设备故障率还不少

主要原因设备的 “质量源于设计”,如联动线的逐道烘箱、干热灭菌器的升降温速度、温度均匀度指标达不到工艺需求的参数,就是设计不到位,没有给加热管上的热量充分集中气流给交换出来,也是加热管容易烧坏的诱因。后期生产过程中,你如何折腾技术参数都难以符合要求。就要对DQ进行纠正措施和预防措施(CAPA)落实到位,降低不必要经营的经济损失。

设备DQ(质量源于设计)是否合适,主要考察、确认该设备的设计在实际生产过程中的参数符合工艺需求情况。如基因筛选(选型、采购、安装)严重左右着生产中的产品质量。确认按计划展开并不难,关键在于确认过程中出现的偏差进行调查、评估,采取相应的纠正措施和预防措施(CAPA),设备技术指标得到提升,符合产品和工艺需求的参数要求,降低风险(异常跑料、环境污染等)在我们总结的5个案例中都有体现。

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案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

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开拓案例五、国际化技术

国家学生体质健康标准

家长们在关注孩子知识培养的同时,也不要忽略了体质的锻炼。

《国家学生体质健康标准》,全国小学已经陆续参考这个标准进行测试。

小学生体育达标的国家标准中有很大变化:增加了肺活量;减少了立定跳远;

三年级开始有仰卧起坐;

五年级开始有耐力跑。

另外,还增加了BMI指数(体重公斤数除以身高米数平方得出的数字)的测量,不仅要经常锻炼,还要注意饮食,不能是小胖,也不能太瘦。

下载链接:    小学2020     各项达标数据,仅供参考。

家长需在孩子进行体测前,先对各体测项目及评价标准有个大致的了解,并掌握一些必要的体测注意事项。

API无氧动态真空干燥技术与设备  

摘要: 应用无氧动态高真空干燥新技术,改进真空干燥设备及工艺, 建立低气压无氧条件,向物料提供最高限度升华潜热,提高原料药品质。避免常规原料药干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围等质量不稳定性问题出现,以提高原料药的纯度。

关键词:原料药;无氧动态真空干燥;设备;工艺

0引言

部分国内生产原料药的纯度、含量低,晶形不稳定,在国际市场上只能属于二级产品,不能满足客户的高品质要求。从工艺配方及流程的试验结果分析,由于原料药干燥工艺过程中受到氧化、晶形变化、质量不稳定等原因,使最终制成的注射剂避免不了白点、白块等不良异物结果的出现。究其原因,便是传统干燥工艺是采用提高温度及降低真空度来传递热量,其极易出现温度梯度、湿度梯度过高引起药物长晶条件,氧浓度与温度而氧化变质。本文将探讨应用无氧动态高真空干燥新工艺,来避免常规干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围的等质量稳定性问题的出现,以提高注射剂原料药的纯度。

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、特别是注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形原状态,对疗效一致性显得更加重要。

降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针(改变了部分晶形和结晶形态)、粉尘损耗、微生物限度风险。

 

​传统API结晶工艺特点:干燥后药物晶体会结硬块、颜色偏黄,主要是受到氧化、晶形差异大,只有通过粉碎分离结块晶体,提高固体制剂的生物利用度及疗效,这样部分晶针容易打断、还产生粉尘损耗、引入微生物等,晶形和结晶形态一致性差。

无菌API结晶创新工艺特点:干燥后药物晶形保持原有的药物晶形和结晶形态、松软,无结硬块的晶体形态、提高无菌保证水平,直接在无菌环境下分装应用到制剂。应用于高品质API产品,清除基因毒(DMFNDMA等)残留。降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、粉尘损耗、微生物限度风险。

 

创新科技成果转化产品质量升级,推动无菌API结晶工艺创新力度,企业获得研发费用加计扣除等税收政策支持,改变传统落后的生产模式。

细说请关注公众号:

Aa制药设备技术

Aa制药设备技术:无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMF、NDMA等)残留。

 

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升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价(制粒)

沸腾制粒机

在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API产品质量,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。

本篇通过实例,分析固体制剂的产品一致性评价技术参数(颗粒结构的均匀性)与一步制粒机的温度偏差、湿度控制等因素有直接影响。如皮质激素的一致性评价终点的水份量难以控制、干燥时间过长的问题,影响一致性评价的展开。通过改善制粒机的温度控制、除湿功能及进风的调节阀门,跟踪了实际生产情况,设备的技术指标附合工艺参数

 

 

在制粒正常工作时,工业蒸汽排放的状态比较,节省能源在1/2–2/3间。

升降温速度、温度均匀符合药物的一致性要求

1、原一步制粒机主要是以下问题:

    • 在负载情况下,温度控制经过PID自整定(AT),但温度偏差还是比较高,温度控制在70℃,最高点会超过90℃、最低到67℃,波动较大,一致性评价技术参数无法达到要求;
    • 制粒时,在干燥后期,物料干燥失重明显升高(约5%~2.0%);
    • 干燥时间较长,接近终点时干燥较慢。

2、改善情况

自整定及依据实际温度变化,设控制器PID参数,跟踪负载实际生产情况,温度偏差在稳定期间达到±3.6%内,同时从冷凝水排出口看工业蒸汽节能非常明显。

为什么同样是PID技术,温度差异会不同? AT的参数只是机器经验自整定的总结,而我们参数是人为PDCA结合PID原理得出的结果,在制粒机、干热灭菌器的控制都得到充分证明,准确度得到2-7倍的提高。

除湿结构进行改善,降低空气水份5–8g/m3(进风约20g/m3处理后约13g/m3,最低到10下);改进风阀门的控制结构形式,能够在干燥过程中调节阀门,减少进风量,提高空气的除湿能力及物料的负压。

 

制粒设备与工艺 c

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本公众号涉及制药行业中原料药、固体制剂、注射剂的工艺设备在实际生产过程中出现质量风险管理、数据可靠性、清洁生产等出现的异常问题。从5个实际案例为主线,前期管理严重影响着产品质量时,如何通过相应的纠正措施和预防措施(CAPA)来提升设备的技术参数,符合产品和工艺需求的参数要求,降低风险。强调全员参与设备管理(TPM),选择合适的生产线硬件、增强操作工、维修工的实际应用技术水平,提高设备综合效率、节能减排,使设备处于最优状态,生产质量均一的产品。

对设备的“生命周期”概念、“质量源于设计”、适应产品和工艺需求的参数、清洁生产,应用风险评估、综合国际现行GMP法规对设备的要求,贯穿设备“生命周期”,前期管理的重要性,如基因筛选(选型、采购、安装)严重左右着生产中的产品质量;再如验证按计划展开并不难,关键在于确认与验证过程中出现的偏差进行调查、评估,采取相应的纠正措施和预防措施(CAPA),设备技术指标得到提升,符合产品和工艺需求的参数要求,降低风险(异常跑料、环境污染等)在5个案例(见公众号主页)中都有体现。

( 结构还在搭建完善中,敬请关注)

 

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