制药设备技术

引用案例到理论,再从理论指导实际问题的解决。为企业快速而高效地培养工程技术人员参与“推动行业技术进步”的发展为指南原则,搭建本站提升硬件适应 产品质量 均一稳定。

API生产过程中, 如设置50℃ 偏到70+℃,影响着结构式的准确度量,该上位而没上位,衍生物量难以控制;结晶过程中,影响着晶体的形状及均匀度;干燥后 晶体形状发生改变、NDEA(N-亚硝基二乙胺)等2A类致癌物超标等烘干过程中出现的问题。(案例基于混悬注射剂的晶体异常及DMF  2A类致癌物超标

注射剂生产过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,影响着灭菌时药物杂质量及稳定性;(案例基于干、湿热灭菌器关键参数的提升)

固体制剂生产过程中, 升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,影响着 制粒含量均匀度、堆密度等参数 ,直致成品的溶出度等一致性评价指标。(案例基于应用于制粒机进风温度 均匀度)

“升降温速度、温度均匀对 药物的质量均一性有不良影响 “的疑问,请联系我们。

如一进口国际先进的乳化系统,溶解锅出料阀处会出现长晶、不能充分溶解,乳化时升降温速度及均匀度达不到工艺需求,进料时锅内产生料喷壁现象都会影响产品的质量一致性(晶形、结构、含量)。从物理、化学原理对系统提出改善方案,需要通过实际验证,确认符合质量一致性要求,过程中设备技术人员素质得到提升(PDCA)。

 

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设备新大学生线上培训

操作 维护管理

培训二  生产设备验证 

培训三   降低设备故障率

培训四   设备确认

读《药品记录与数据管理》

案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二 原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

 

 

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怎样发掘自己擅长

方向不对,不止是不进步,而是加速倒退。

那么如何发掘自己擅长,撑控方向呢?

 

爱好是擅长的开始,当你喜爱一件事物时就不会觉得疲惫,比如说说写字,一开始我们的字写的一般,但是一直有朋友称赞,就会让我们越来越喜欢写字,在写的过程中书法水平也就慢慢提升了。这过程没有期限,慢慢地你的喜欢,也就变成了你的擅长。

第一、擅长必须是喜欢的

兴趣是最好的老师。做自己喜欢的事情不会觉得很累,而是充满了享受和喜悦。
每一次选择请记得,尊重你的感受,选择你喜欢的。永远记住,愉悦源自你内心涌出的感受,而不是别处。

第二、认清自己。

有一只狮子醒来后发现自己尾巴上被贴上了驴的标签,标签上还有公章,署名,编号。它晓得不能自己将其撕去,得合法的撕下来。它随处问询自己是否是狮子,获得的结果都差别。雷同的是有很多怜悯她,却没有谁为它撕去标签。终究这只狮子竟酿成了驴,发出了驴的啼声。

 

第三、找到你比其他人做到的更出色的事情

能看到自己的优点、长处,你将会充满信心,迎接工作生活的挑战。但是只“看自己一朵花,看别人豆腐渣”,用自己的长处比别人的短处,我们就会沾沾自喜,骄傲自大,停步不前,甚至会倒退。

因此,既要看到自己的优点和长处,又要看到自己的缺点和不足。必须要用发展的眼光看自己,及时发现自己的新的优点和新的缺点,通过自己的努力,争取变缺点为优点,不断改正自己的缺点来完善自己。

要用欣赏的目光来看自己,即使你可能有很多不足。因为只有先看得起自己,才能正确认识自己。面对纷繁复杂的人生世界,如果你把目光都集中在痛苦、烦恼上、悲观失望、停步不前,生命就会黯然失色;如果你把目光都转移到快乐之中,你将会得到幸福。

 

第四、总结过往经历和生活

你哪些方面是比较吃力的,哪些方面是比较得心应手的。做这件事情有什么经验可以复制下来,下次继续应用;有什么教训要吸取,下次不能犯同样的错误。完事之后我们的心情如何,是不是让我们感到十分的开心,是自己愿意长期尝试下去的方向。或者说让自己很痛苦,觉得做完这件事情,再也不要去做类似的第二件,这些都是我们需要认真反思的。

 

第五、还可以通过软件测试

例如MBTI职业性格测试是国际最为流行的职业人格评估工具,作为一种对个性的判断和分析,是一个理论模型,从纷繁复杂的个性特征中,归纳提炼出4个关键要素——动力、信息收集、决策方式、生活方式,进行分析判断,从而把不同个性的人区别开来。
例如九型人格测试属于一种自我测试。九型人格测试主要用于帮助你有效地掌握个人的行为习惯,测试中所回答的问题答案没有好与坏之分、没有正确与错误之别,它仅反映你自己的个性和你的世界观。
例如职业能力倾向测试是一种心理测试。职业能力倾向测试可以发现一个人的潜在才能,预测个体在将来的学习和工作中可能达到的成功程度,帮助选择适合自己的职业。

认清自己擅长 撑控方向  发挥潜在才能

重要的是面对问题的态度       你的心态会决定你的未来。

 

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浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

摘  要:从配液罐、管道二方面探讨了无菌药品配液系统的相关问题,同时提出有效解决方案,其将有益于提高国内无菌药品配液系统达到保证产品的质量及安全性。同时适用于API系统设备配置,降低安装后验证数据达不到工艺标准,还要多次改造的不良现象。
关键词:无菌药品;配液系统;配液罐;管道;相关问题
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现象:
A:CIP后打开管道快,查一下密封,残留量清理得如何。避免密封面内侧的间隙构造的死角
B:如下图 密理B几万元的磁力搅拌器  使用几年就烧了阳轴,不但是损坏搅拌器,还给产品带来风险。
不是选择使用进口的设备就万事大吉。解决 无菌药品配液系统设备的相关问题,还要从设计、选择、安装、使用一系统有机结合。避免少液的自己保护装置
C:选择应用先进的蜂窝夹套,与原全夹套效果差不多,升降温速度没有得到明显改善。想达到升降温速度,就要更低的冷媒及增大流量,这样能源利用率低了,生产成本就高了。避免局部短路降低换热效果
D:投料(包括密闭)时,罐内轴、内壁等粘粉料,没有参与反应。解决方式参照另一案例

升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价 (干热灭菌器)

 在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API产品质量,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。

API反应过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,如设置50℃ 偏到70+℃,影响着结构式的准确度量,该上位而没上位,衍生物量难以控制;结晶过程中,影响着晶体的形状及均匀度。药物的质量均一性得不到保证,影响到制剂疗效。(案例基于混悬注射剂的晶体异常及其API检测中DMF  2A类致癌物超标)

在注射剂生产过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,影响着灭菌时药物杂质量及稳定性;影响着固体制剂的制粒含量均匀度、堆密度等参数 ,直致成品的溶出度等一致性评价指标。(案例基于 干、湿热灭菌器关键参数的提升,达到药物一致性评价指标)

目前固体制剂仿制药的疗效一致性评价,比较注重溶出度等物理指标。不同于对晶型可能导致药物的物理化学性质存在差异,可能影响仿制药产品与原研药的生物等价性,并因此导致产品在治疗上不等同于原研药上的深入研究。(案例基于 固体制剂设备关键参数的提升,达到药物一致性评价指标)

从本篇开始通过实例,分三幅进行分析升降温速度、温度均匀度在API、制剂等生产过程中对产品质量的不良影响的因素及如何改善,达到工艺要求:

1、注射剂干热灭菌器的应用,提高升降温速度、降低温度均匀度,药物质量指标达到研究要求;

2、固体制剂制粒时,降低温度偏差近30%,提高含量均匀度等一致性评价关键指标;

3、在API中排除反应热、温度传导系数,提高升降温速度、稳定温度均匀度,稳定产品质量的均一性。从溶解、过滤、析晶、烘干过程中,提高晶体形状均匀度及大小,避免DMF、NDEA(N-亚硝基二乙胺)等2A类致癌物超标及烘干过程中长晶、杂质增加等问题。

 

一、 干热灭菌器的应用

注射剂的一致性评价无菌产品的工艺,要求产品通过F0大于8 ,或生产全过程在无菌环境保证中。采用最终灭菌方案比无菌环境保证的无菌保证水平(SAL)要高。产品就要从湿热100℃“灭菌”改变为170~180℃×60min以上干热“真的灭菌”。产品纯度稳定性 对升温速度及温度均匀度有比较高的要求,FH过高产品异物增加、低了灭菌效果得不到要求:100min内升高到170℃以上,灭菌期间的温度均匀性应不超过±4℃。

国内灭菌柜有许多公司在产生,空载的性能指标基本能符合要求,但热穿透指标符合一致性评价的升温速度及均匀度的就难以找到。带着样品到国家级重点高新技术企业 现场进行干热灭菌器的升温速度及均匀度进行验证,经设计师及安装工多次调整,温度验证仪的数据与工艺要求存在不能接受的差距,价格还要60+万元。

国际上先进的干热灭菌器价格要近200-万元/台,生产到货周期长,性能指标是否符合工艺标准难以确定。

依据产品的特性定制一台干热灭菌器,经过改善风道、加热布置及温度PID从AT到定制参数,满载技术指标超越高国家的干热灭菌器的相关标准。升降温速度及温度偏差达到一致性评价工艺要求。

从附表的数据看,负载(热穿透)的技术指标达到JB、GB对电热干热灭菌器的空载指标, 12只探头最低点从常温到设定温度只用了85分钟,最高点温度在183℃以下,平衡时的温度均匀性不超过±5℃;已通过3个规格各3批的产品确认,符合一致性评价工艺要求。

热穿透位置通常升温比较慢,比腔室空间温度会有一定的延迟,回风侧 “控制探头温度点”达到了灭菌温度,而“热穿透探头温度点”还没有达到灭菌温度,灭菌计时如何准确计算?应该是以“热穿透点温度”达到灭菌温度开始计算灭菌段时间,这样设置控制的灭菌时间加长,通过确认再低点达到灭菌温度与时间都满足要求。

同样“控制探头温度点”的灭菌温度设定,以保证热穿透最低温度能够很快达到灭菌温度,设置的温度就要高点了,通过验证数据分析。

空载的情况能够反映出设备的技术状态,通过测试在170到180℃时升温速度7.11℃/min比安装确认时的0.64℃/min要快10倍多,平衡时的偏差从1.48降到0.58,温度均匀度更加好。得益于撑控PID微分、积分的自动运算。

行业及国家标准(JB、GB)对电热干热灭菌器的指标:

1、JB/T20163-2014《药用干热灭菌器》制药机械行业标准(新华编):4.3.16容积大于2m3在灭菌阶段的空载温度均匀性应不超过±5℃。(升温速度、负载温度均匀性及升温速度都没有说明。)

2、GB/T 30435-2013《电热干燥箱及鼓风干燥箱》对升温速度有要求,从35℃升到工作温度不应大于120min;温度均匀度当达到设定温度(开始平衡)2H后开始检测,限度为±2.5%(就要80+120min后,开始测试温度均匀度,一致性评价产品特性不许可)

USP(1211) 灭菌柜(灭菌和热源)空载正负15度(>250℃时);

《中国药典2010》干热灭菌条件一般为160~170℃×120min以上、170~180℃×60min以上或250℃×45min以上,也可采用其它温度和时间参数。总之,应保证灭菌后的产品其SAL≤10-6。选择灭菌 170~180℃×60min以上(FH≥60),比较适合产品。

附表验证数据(源于验证仪,可追溯)

 

主要改进了干热灭菌器的气流风道布置、加热器布置及温度PID控制从AT到160℃+开始依据负载的特性,固定比例参数、调节微分、积分参数,空载升温速度比安装初期快10倍多,同时平衡时的偏差从1.48降到0.58。

加热器布置改进降低烘箱后继的运行检修费用

主要部件加热管里层的8根已明显发暗,时间一长就会产生氧化物直至烧坏,后继运行检修费用会增加。改进后,增强电热管的热量散发出来的效果,避免表面发暗损坏及氧化物污染药物的现象出现,升温速度会加快、电能效率高。

主要取消加热管底层固定的角钢,增强气流;同时加热管底层往外固定,增强里层与箱壁间的气流量,带走加热管表面积聚的高温,避免温度太高产生氧化物及烧坏加热管。

附表 验证数据(源于验证仪,可追溯)

主要改进了干热灭菌器的气流风道布置、加热器布置及温度PID控制从AT到160℃+开始依据负载的特性,固定比例参数、调节微分、积分参数,空载升温速度比安装初期快10倍多,同时平衡时的偏差从1.48降到0.58。

加热器布置改进降低烘箱后继的运行检修费用

主要部件加热管里层的8根已明显发暗,时间一长就会产生氧化物直至烧坏,后继运行检修费用会增加。改进后,增强电热管的热量散发出来的效果,避免表面发暗损坏及氧化物污染药物的现象出现,升温速度会加快、电能效率高。

主要取消加热管底层固定的角钢,增强气流;同时加热管底层往外固定,增强里层与箱壁间的气流量,带走加热管表面积聚的高温,避免温度太高产生氧化物及烧坏加热管。

 

关于热穿透温度与控制温度的温差和时差。

我们都知道,热穿透的温度探测头是放在产品间的位置,通常升温比腔室温度(控制、打印探头)会有一定的延迟,当“控制探头温度点”达到了灭菌温度而“热穿透探头温度点”还没有达到灭菌温度,灭菌计时如何准确计算?

应该是以最低的“热穿透点温度”达到灭菌温度,开始计算灭菌段时间。 在验证时,会发现热穿透各点温度存在着温度差异,干热灭菌比湿热灭菌差异更加高,如升温到平衡会有一个过程,规定170℃最高点温度偏差在+8%内(低于183.6℃)。

在干热灭菌过程中如何保证:最低“热穿透探头温度点”高于灭菌温度170℃时,计时长于60min?通过验证确认:打印探头达到170℃时,热穿透探头温度到170℃的最大时长。通过20多次的确认时差都少于3min,设定时加5min修正 。

为了热穿透探头温度到170℃时长高于60 min,设置打印控制参数170℃时长65min    这样保证了设备验证时,12个热穿透探头温度大于170℃、时长高于60 min、温度偏差13℃(平衡时低于5℃)。

 

中国制造 中国速度

希望这篇文章能起到个抛砖引玉的作用(有玉的尽管砸过来),如果有什么问题请留言。希望中国制造生产工程设备的技术指标符合注册工艺参数及运行条件。

 

 

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