浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

摘  要:从配液罐、管道二方面探讨了无菌药品配液系统的相关问题,同时提出有效解决方案,其将有益于提高国内无菌药品配液系统达到保证产品的质量及安全性。同时适用于API系统设备配置,降低安装后验证数据达不到工艺标准,还要多次改造的不良现象。
关键词:无菌药品;配液系统;配液罐;管道;相关问题
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现象:
A:CIP后打开管道快,查一下密封,残留量清理得如何。避免密封面内侧的间隙构造的死角
B:如下图 密理B几万元的磁力搅拌器  使用几年就烧了阳轴,不但是损坏搅拌器,还给产品带来风险。
不是选择使用进口的设备就万事大吉。解决 无菌药品配液系统设备的相关问题,还要从设计、选择、安装、使用一系统有机结合。避免少液的自己保护装置
C:选择应用先进的蜂窝夹套,与原全夹套效果差不多,升降温速度没有得到明显改善。想达到升降温速度,就要更低的冷媒及增大流量,这样能源利用率低了,生产成本就高了。避免局部短路降低换热效果
D:投料(包括密闭)时,罐内轴、内壁等粘粉料,没有参与反应。解决方式参照另一案例

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千里之外访问家中的路由器、监控


当你出差在外或远距离办公,要上打开家中的电脑文件、打开监控看一下家中的情况。一般你是难以做到,通过这稿文章就可变为现实。

一般家庭的网络为动态公网IP(千元内),需要进行端口映射才能连网设置外网IP运行。映射后还能从外网能访问到家中的路由器、家庭监控等设备。但动态公网IP,24小时后会变化,就访问不到了。

如上万元专线网络配置的固定IP,只要在路由中设置一下端口映射就能访问到家中的路由器、家庭监控等设备及Lambda网络配置,下文免看了。因IP是固定的,端口映射后,都能从外网能访问到家中的设备。

说一说 千元内家庭网络(动态公网IP)通过动态域名服务(DDNS)软件,域名就绑定了动态公网IP,通过注册的域名及端口映射,都能从外网能访问到家中的设备,配置Lambda网络进行抢跑。

一、条件:

1、能上网的动态公网IP(电信宽带);光猫与路由器采用桥接模式,路由器拨号上网。

2、支持动态域名(DDNS)功能的路由器,也可通过刷机到OpenWrt R20到路由器,如本例就是B70千M 双频5G 100元刷机.

3、一个通过备案的域名,同时开通动态域名(DDNS)服务,在阿里云2元搞定https://www.aliyun.com/minisite/goods?userCode=cdhe62ob 。可以将家中变化的动态公网IP与阿里云的域名绑定,从而可以在外网通过该阿里云固定的域名进行访问家中动态公网IP 下的路由器、Lambda挖矿、监控等家中智能设备。

二、以阿里云DDNS为例来

1、登录阿里云确认域名、备案、开通DDNS功能处于正常。

1.1、在域名解析处添加一条A记录,指向确认的公网IP地址。查本机公网IP http://www.net.cn/static/customercare/yourip.asp,显示IP,再在路由器WAL查IP是相同的,这就是动态公网IP了。

1.2、点击登录阿里云的右上角账号头像图标,在弹出的菜单中点击Accesskey管理。获取自己的用户名密码AccessKeyId (用户名)、Accesskey secret(密码),保存文件,路由器设置DDNS用到

2、进入OPENWRT路由器,设DDNS功能及端口转发,登录路由器(路由器登录地址在电脑上查)。

2.1、 数据入站、出站许可,网络 》 防火墙 》 区域,改为接受

2.2、添加端口转发 通过路由器(OPENWRT)里添加DDNS,还不能从外网访问到路由器、家庭监控设备,需要添加端口转发到每台的设备的端口。在openwrt里,找到“网络–》 防火墙–》 端口转发。不同设备有不同的端口号(记录下来),不然访问不了。

2.3、配置阿里云动态域名,用到前面保存的Accesskey用户名及密码,设置→动态域名→阿里云动态域名,保存启动,自动显示域名绑定的IP地址,如图显示,就正常运行。如没有显示域名绑定的IP,配置有问题,查日志错误记录情况,再修改。

3、确认

如你的域名解析是889abc.cn,输入889abc.cn:2211就能访问到自己的openwrt主页, 889abc.cn是你阿里云的域名,2211是你设置的外网端口号。

访问不到的情况,处理方式:设置后重启路由器;在不同的路由器下测试,可以使用手机进行测试。

DDNS(DynamicDomain Name Server)是动态域名服务的缩写。 可以把一个动态IP地址映射到一个固定的域名解析服务上,然后把这个动态的IP解析成一个域名。

DDNS可以捕获路由器每次变化的IP地址,然后将其与域名相对应。就可远端Web管理、Web服务器和虚拟服务器等功能 。

注:这样你的内网处于开放状态,如外面知道你的域名、外网端口号、密码,就能访问到你的电脑,密码要设定为难以破解的形式。重要的资料不能放在电脑中,转移的加密U盘。

 

 

 

 

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温度PID

          在制药化工API、制剂等生产过程中,升降温速度、温度均匀度是一个很重要的工艺参数,影响到产品质量及能源的消耗。

         温度主要是通过工业蒸汽、电来获得。电加热主要是发热丝经过电流加热,通常发热内部温度都很高达到1000℃以上,依据需求进行控制到合适的范围。当被加热件温度升高至设定温度时,温度控制器会发出信号停止加热,但这时发热棒的内部温度会比较高,还将会对被加热件进行升温。当温度控制器发出信号停止加热,被加热件的温度还往往继续爬高几度甚至更高,然后才开始下降,当下降到设定温度的下限时,温度控制器又开始发出加热的信号, 但发热丝要把温度传递到被加热件需要一定的时间,被加热件的温度比设定温度还要低几度,被加热件的温度偏差就会比较高。这不是温度控制器本身的问题,而是整个系统的结构性问题,使被加热件存在系统温度惯性。工业蒸汽电磁阀原理基本类同。

        这样的温度自动控制方式,往往偏差会很高,影响着产品质量的均匀度,同时能源浪费也大。  为了降低温度偏差,在升温过程中就要提前控制温度,如人工来控制及降低进汽量或提前关闭,不但要浪费了人力,效果也不稳定

       依据存在的热惯性量的大小,引入PID控制,进行比例 P)、积分()、微分(D)的运算,输出某个适当的控制信号给执行机构, 促使测量值接近到设定值,达到降低偏差自动控制的效果。现在温度控制器基本带有PID功能,还可以自动整定AT出PID参数,但控制精度不会太高。

       如干热灭菌器也采用PID自整定(AT)控制技术,设备出厂负荷升到170℃要100多分钟、空载升温速度低于0.7度;当调节出合适的参数后空载升温速度提升10多倍,同时偏差降低2倍。自动化不是简单的自动化,不同的负载有不同的个性,看你如何驾驭,效果 差异会很大。

 

 

 

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升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价 (干热灭菌器)

 在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API产品质量,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。

API反应过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,如设置50℃ 偏到70+℃,影响着结构式的准确度量,该上位而没上位,衍生物量难以控制;结晶过程中,影响着晶体的形状及均匀度。药物的质量均一性得不到保证,影响到制剂疗效。(案例基于混悬注射剂的晶体异常及其API检测中DMF  2A类致癌物超标)

在注射剂生产过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,影响着灭菌时药物杂质量及稳定性;影响着固体制剂的制粒含量均匀度、堆密度等参数 ,直致成品的溶出度等一致性评价指标。(案例基于 干、湿热灭菌器关键参数的提升,达到药物一致性评价指标)

目前固体制剂仿制药的疗效一致性评价,比较注重溶出度等物理指标。不同于对晶型可能导致药物的物理化学性质存在差异,可能影响仿制药产品与原研药的生物等价性,并因此导致产品在治疗上不等同于原研药上的深入研究。(案例基于 固体制剂设备关键参数的提升,达到药物一致性评价指标)

从本篇开始通过实例,分三幅进行分析升降温速度、温度均匀度在API、制剂等生产过程中对产品质量的不良影响的因素及如何改善,达到工艺要求:

1、注射剂干热灭菌器的应用,提高升降温速度、降低温度均匀度,药物质量指标达到研究要求;

2、固体制剂制粒时,降低温度偏差近30%,提高含量均匀度等一致性评价关键指标;

3、在API中排除反应热、温度传导系数,提高升降温速度、稳定温度均匀度,稳定产品质量的均一性。从溶解、过滤、析晶、烘干过程中,提高晶体形状均匀度及大小,避免DMF、NDEA(N-亚硝基二乙胺)等2A类致癌物超标及烘干过程中长晶、杂质增加等问题。

 

一、 干热灭菌器的应用

注射剂的一致性评价无菌产品的工艺,要求产品通过F0大于8 ,或生产全过程在无菌环境保证中。采用最终灭菌方案比无菌环境保证的无菌保证水平(SAL)要高。产品就要从湿热100℃“灭菌”改变为170~180℃×60min以上干热“真的灭菌”。产品纯度稳定性 对升温速度及温度均匀度有比较高的要求,FH过高产品异物增加、低了灭菌效果得不到要求:100min内升高到170℃以上,灭菌期间的温度均匀性应不超过±4℃。

国内灭菌柜有许多公司在产生,空载的性能指标基本能符合要求,但热穿透指标符合一致性评价的升温速度及均匀度的就难以找到。带着样品到国家级重点高新技术企业 现场进行干热灭菌器的升温速度及均匀度进行验证,经设计师及安装工多次调整,温度验证仪的数据与工艺要求存在不能接受的差距,价格还要60+万元。

国际上先进的干热灭菌器价格要近200-万元/台,生产到货周期长,性能指标是否符合工艺标准难以确定。

依据产品的特性定制一台干热灭菌器,经过改善风道、加热布置及温度PID从AT到定制参数,满载技术指标超越高国家的干热灭菌器的相关标准。升降温速度及温度偏差达到一致性评价工艺要求。

从附表的数据看,负载(热穿透)的技术指标达到JB、GB对电热干热灭菌器的空载指标, 12只探头最低点从常温到设定温度只用了85分钟,最高点温度在183℃以下,平衡时的温度均匀性不超过±5℃;已通过3个规格各3批的产品确认,符合一致性评价工艺要求。

热穿透位置通常升温比较慢,比腔室空间温度会有一定的延迟,回风侧 “控制探头温度点”达到了灭菌温度,而“热穿透探头温度点”还没有达到灭菌温度,灭菌计时如何准确计算?应该是以“热穿透点温度”达到灭菌温度开始计算灭菌段时间,这样设置控制的灭菌时间加长,通过确认再低点达到灭菌温度与时间都满足要求。

同样“控制探头温度点”的灭菌温度设定,以保证热穿透最低温度能够很快达到灭菌温度,设置的温度就要高点了,通过验证数据分析。

空载的情况能够反映出设备的技术状态,通过测试在170到180℃时升温速度7.11℃/min比安装确认时的0.64℃/min要快10倍多,平衡时的偏差从1.48降到0.58,温度均匀度更加好。得益于撑控PID微分、积分的自动运算。

行业及国家标准(JB、GB)对电热干热灭菌器的指标:

1、JB/T20163-2014《药用干热灭菌器》制药机械行业标准(新华编):4.3.16容积大于2m3在灭菌阶段的空载温度均匀性应不超过±5℃。(升温速度、负载温度均匀性及升温速度都没有说明。)

2、GB/T 30435-2013《电热干燥箱及鼓风干燥箱》对升温速度有要求,从35℃升到工作温度不应大于120min;温度均匀度当达到设定温度(开始平衡)2H后开始检测,限度为±2.5%(就要80+120min后,开始测试温度均匀度,一致性评价产品特性不许可)

USP(1211) 灭菌柜(灭菌和热源)空载正负15度(>250℃时);

《中国药典2010》干热灭菌条件一般为160~170℃×120min以上、170~180℃×60min以上或250℃×45min以上,也可采用其它温度和时间参数。总之,应保证灭菌后的产品其SAL≤10-6。选择灭菌 170~180℃×60min以上(FH≥60),比较适合产品。

附表验证数据(源于验证仪,可追溯)

 

主要改进了干热灭菌器的气流风道布置、加热器布置及温度PID控制从AT到160℃+开始依据负载的特性,固定比例参数、调节微分、积分参数,空载升温速度比安装初期快10倍多,同时平衡时的偏差从1.48降到0.58。

加热器布置改进降低烘箱后继的运行检修费用

主要部件加热管里层的8根已明显发暗,时间一长就会产生氧化物直至烧坏,后继运行检修费用会增加。改进后,增强电热管的热量散发出来的效果,避免表面发暗损坏及氧化物污染药物的现象出现,升温速度会加快、电能效率高。

主要取消加热管底层固定的角钢,增强气流;同时加热管底层往外固定,增强里层与箱壁间的气流量,带走加热管表面积聚的高温,避免温度太高产生氧化物及烧坏加热管。

附表 验证数据(源于验证仪,可追溯)

主要改进了干热灭菌器的气流风道布置、加热器布置及温度PID控制从AT到160℃+开始依据负载的特性,固定比例参数、调节微分、积分参数,空载升温速度比安装初期快10倍多,同时平衡时的偏差从1.48降到0.58。

加热器布置改进降低烘箱后继的运行检修费用

主要部件加热管里层的8根已明显发暗,时间一长就会产生氧化物直至烧坏,后继运行检修费用会增加。改进后,增强电热管的热量散发出来的效果,避免表面发暗损坏及氧化物污染药物的现象出现,升温速度会加快、电能效率高。

主要取消加热管底层固定的角钢,增强气流;同时加热管底层往外固定,增强里层与箱壁间的气流量,带走加热管表面积聚的高温,避免温度太高产生氧化物及烧坏加热管。

 

关于热穿透温度与控制温度的温差和时差。

我们都知道,热穿透的温度探测头是放在产品间的位置,通常升温比腔室温度(控制、打印探头)会有一定的延迟,当“控制探头温度点”达到了灭菌温度而“热穿透探头温度点”还没有达到灭菌温度,灭菌计时如何准确计算?

应该是以最低的“热穿透点温度”达到灭菌温度,开始计算灭菌段时间。 在验证时,会发现热穿透各点温度存在着温度差异,干热灭菌比湿热灭菌差异更加高,如升温到平衡会有一个过程,规定170℃最高点温度偏差在+8%内(低于183.6℃)。

在干热灭菌过程中如何保证:最低“热穿透探头温度点”高于灭菌温度170℃时,计时长于60min?通过验证确认:打印探头达到170℃时,热穿透探头温度到170℃的最大时长。通过20多次的确认时差都少于3min,设定时加5min修正 。

为了热穿透探头温度到170℃时长高于60 min,设置打印控制参数170℃时长65min    这样保证了设备验证时,12个热穿透探头温度大于170℃、时长高于60 min、温度偏差13℃(平衡时低于5℃)。

 

中国制造 中国速度

希望这篇文章能起到个抛砖引玉的作用(有玉的尽管砸过来),如果有什么问题请留言。希望中国制造生产工程设备的技术指标符合注册工艺参数及运行条件。

 

 

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