FDA 数据可靠性(DI)指南

引言

 

数据可靠性的行为规范一直是全球制药行业关注的问题,近年来,CFDA、FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容越来越多,FDA483警告信70%以上是数据可靠性内容。Ranbaxy等印度企业因数据造假而付出了惨重的代价,意味着产品将被拒绝进入美国或欧盟成员国市场。长春长生疫苗事件等国内企业都在数据可靠性上出问题。

国家药监局(NMPA) 2020年12月1日起施行《药品记录与数据管理要求(试行)》,是对2019年的《中华人民共和国药品管理法》 从事药品生产活动的全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯,可操作性进行细化,如构成犯罪的,要依法追究刑事责任

制药企业在生产过程中,也是按全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯进行,但因技术水平、懂法的程度不同及设备、设施、工艺的可靠性差距,如固体制剂制粒机(凝胶),温度控制实现PID控制,偏差也不低、物料流动混和功能效果等都是颗粒含量均匀度等物理指标的数据值不稳定的因素。数据往往会超出设定的限度,CAPA因硬件、技术力量等因素,改善效果还在PDCA中,关键没有充分理解数据可靠性源于设计

制药行业 防止和纠正可能导致数据可靠性问题的条件至关重要,同样人在数据可靠性起关键作用,有效的培训不能少:员工是数据的主导者,要创造一种质量文化,让员工了解数据可靠性是组织的核心价值,并鼓励员工识别和及时报告数据可靠性问题,针对数据可靠性问题及时展开CAPA行动,稳定数据可靠性。这点在FDA的18个问答中、2020年WHO的数据可靠性两次修订版中也特别提到。让员工认识到如违反全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯,构成犯罪的,要依法追究刑事责任

 2020年国家药监局(NMPA)《药品记录与数据管理要求》的制订也是参照,2019WHO《GUIDELINE ON DATA INTEGRITY》、FDA   2018年 《 FDA  DI  指南是以问题解答》等法规及指南,我们也要对欧美制药法规有所了解。

如你读懂(NMPA)《药品记录与数据管理要求》,对FDA、WHO、EU相关数据管理的要领也就领悟了(国内专家结合欧美制药法规,制订国内的数据管理要求)。

下载链接:   FDA-DI-数据可靠性与药品-CGMP-合规问答-8K-高清版 (2021 307)  by xjzc

 

                                   建议查看原文:      FDA_DataIntegrity     2021 307 zc                                                                           

by  xjzc

2021年2月8日

 

FDA数据可靠性(DI)与药品 CGMP 合规问答

The guide to FDI is published in the form of 18 questions. The definition of Di is complete, consistent and accurate data. It is further clarified that complete, consistent and accurate data should meet the requirements of Alcoa.

摘要

2018年  FDA  DI  指南是以问题解答方式发布。

共18个问题,问题1是名词解析,包括DI,元数据,系统,审计跟踪,备份,动态和静态记录。其中对DI的定义是完全、一致和准确的数据,进一步明确了完全、一致和准确的数据应具备ALCOA 要求。

该指南里的18个问题,除了两个没有提到具体的GMP相关的条款外,其它的都引用了相应的GMP条款,主要包括CFR210、CFR211、CFR212和Part11的要求。 其中特别提到的是 CFR211.68、 100、 160、 180、 188、 211、 194和 CFR212.110、60.

 

下载链接:     FDA-DI-数据可靠性与药品-CGMP-合规问答-8K-高清版 (2021 307)         by   xjzc

 

术语

数据    指在药品研制、生产、经营、使用活动中产生的反映活动执行情况的信息,包括文字、数值、符号等;并将数据分为基础信息数据、行为活动数据、计量器具数据、电子数据和其他类型数据,并针对相应特点,分别在管理规程、确认与复核、计量与校验管理、计算机系统等方面提出不同要求。

记录     指在上述活动过程中通过一个或多个数据记载形成的,反映相关活动执行过程与结果的凭证。

数据可靠性DI(Data Integrity)  指数据的完整性、一致性和准确性。

数据完整性    为什么还有说“数据完整性”?2016年之前,国内一直将 Data Integrity 翻译为数据完整性。而在2015年底,国家食品药品监督管理总局邀请各方专家开会讨论,一致认为数据可靠性相比数据完整性,更能体现出数据的真实性、可信任度、安全性、可追溯性,所以自2016年6月起,官方文献就统一称为“数据可靠性”了。

 

 

 

药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定并均一,为患者提供持续安全的药品。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,  是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则、源于设计,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱,员工是数据可靠性的展现(质量文化、价值观)。                                                    细品CFDA、FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容,基本是数据的设计、设备可靠性达不到及企业文化定位,引起数据超出区域, 不得已进行数据处理达到设定要求,想不到露出马脚。

 

xjzc:注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

“计算机化系统(Computerized System)”架构

By 张诚  2021.2

计算机化系统是XJZC提升“设备可靠性”能力计划系列三部分中的第一部分,第二部分是数据可靠性、第三部分是设备可靠性;旨在提高药品质量,符合NMPA、FDA等国际法规对设备可靠性评估,结果是组织可以利用该计划来确保为患者连续提供优质药品。三部分的关系:数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱。

计算机系统在设备上的广泛应用将是大势所趋,就带计算机化系统的冷冻干燥机的冻干曲线每批可重复性强,生产过程中的信息(数据)真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性),产品质量风险在可控制内;而第一代手动操作的设备,冻干曲线可重复性及全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯等功能(设备可靠性)、风险都无法保障。计算机化系统在应用中不断升级,工业4.0的计算机系统会更加智能化。

Can computerized systems really replace manual operations? It has no negative impact on product quality, process control and quality assurance level, and does not increase the overall risk??
It is necessary to introduce risk management throughout the whole life cycle of computerized system. Patient safety, data reliability and product quality should be considered.

 

如图是ISPE GAMP5中引用的PIC/S中描述的计算机化系统的范围,可以更加直观的看到各部分之间的关系: 计算机化系统包含了硬件,软件,网络组件以及控制的功能和相关的文件。     计算机系统“Computer System”,也就是控制系统,包含了软件(Software:应用系统,操作系统等),硬件(Hardware:服务器,交换机,PC等)以及固件(Firmware:内嵌在仪器设备中的软件)。

  1. 控制(受控)的功能或流程(Controlled Function or Process),包含了操作规程(SOPs),人员(资质,教育,培训)以及设备。
  2. 计算机化系统“Computerized System” 则包含了   计算机系统+受控的功能或流程。
  3. 操作环境包含了计算机化系统,其他网络或独立的计算机化系统,其他系统,媒介,人员,设备和规程。

应用计算机化系统在药品生产过程中,设备可靠性会强,数据可靠性( 真实、准确、完整和可追溯)就更加稳定实现。布局也是一件容易的事,不是你上了计算机化系统,就能实现数据可靠性的

数据可靠性的行为规范在药品生产数据完整性一直是目前全球制药行业关注的问题,监督执法行动,如警告信(FDA483),进口警告,产品和营销授权拘留、暂停或撤销(长春长生疫苗事件)的注意力集中在数据的完整性。2019年的《中华人民共和国药品管理法》总则要求:从事药品生产活动,应当遵守法律、法规、规章、标准和规范,保证全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯。如违反本法规定,构成犯罪的,依法追究刑事责任

国家药监局(NMPA) 2020年12月1日起施行《药品记录与数据管理要求(试行)》,都是保证药品全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性)。

近年来,FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容越来越多,Ranbaxy等企业因数据造假而付出了惨重的代价,意味着产品将被拒绝进入美国或欧盟成员国市场。

防止和纠正可能导致数据可靠性问题的条件至关重要:员工是数据的主导者,要创造一种质量文化,让员工了解数据可靠性是组织的核心价值,并鼓励员工识别和及时报告数据可靠性问题,针对数据可靠性问题及时展开CAPA行动,稳定数据可靠性。认识到如违反全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯,构成犯罪的,要依法追究刑事责任

 

“计算机化系统(Computerized System)”架构的工业化应用 

总体来说,“计算机化系统”是人们把“计算机系统”运用到生产流程中,给“计算机系统”定制软件,给流程系统加上传感器、气动阀、电磁阀等组件,人员(资质,教育,培训)按操作规程(SOPs)输入指令给 “计算机系统”完成生产流程相关的动作,得到产品质量的均一性、效率等指标比手动高许多。“保证全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯。” 从而“计算机化系统”在设备上的运用会越来越广。

如冷冻干燥机的操作,计算机化系统代替人工操作,在冷冻干燥机系统加上真空、压力、温度传感器、气动阀、电磁阀等组件,人员(资质,教育,培训)按操作规程(SOPs)输入指令给 “计算机系统”,传感器接受到信号后传输到定制“计算机系统”运算后到执行机构,完成冻干产品。冷干曲线每批可重复性强,得到产品质量、运行效率等指标比手动操作高许多。

计算机化系统真的能代替人工操作?不对产品的质量、过程控制和其质量保证水平造成负面影响,不增加总体风险??

就要对计算机化系统进行验证(测试),引入风险管理,贯穿计算机化系统的生命周期全过程,应当考虑患者安全、数据可靠性和产品质量。进行风险评估,确定验证和数据可靠性控制的程度,是否在可接受范围内。

计算机化系统生命周期中所涉及的各种活动来确认与验证:在验证、使用、维护、管理等过程中,需要各相关的职能部门人员之间的紧密合作。应当明确所有使用和管理计算机化系统人员的职责和权限,并接受相应的使用和管理培训。

  1. 确认及验证计算机化系统应用程序和基础架构,其范围与程度应当符合产品技术的参数范围和用途。在生命周期中保持其验证状态。
  2. 系统应当安装在适当的位置,以防止外来因素干扰(断电、电压波动、电磁辐射、粉尘、温湿度等环境)影响系统稳定性。
  3. 软件是计算机化系统的重要组成部分。根据风险评估的结果,对软件进行分级管理,只有经许可的人员才能进入和使用系统。杜绝未经许可的人员进入和使用系统。
  4. 计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份。只有经授权人员,方可修改已输入的数据。每次修改已输入的关键数据均应当经过批准,并应当记录更改数据的理由。应当根据风险评估的结果,考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统,用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更。
  5. 在线的传感器到显示屏等计量系统数据准确度,确认生产流程的传感器、气动阀、电磁阀等组件,输入及输出动作的可靠性。
  6. 对于电子数据为主数据时,应当满足以下要求: 

(一)为满足质量审计的目的,存储的电子数据应当能够打印成清晰易懂的文件。

(二)必须采用物理或者电子方法保证数据的安全,以防止故意或意外的损害及篡改。日常运行维护和系统发生变更(如计算机设备或其程序)时,应当检查所存储数据的可访问性及数据完整性。

(三)应当建立数据备份与恢复的操作规程,定期对数据备份,以保护存储的数据供将来调用时可用性。备份数据应当储存在另一个单独的、安全的地点,保存时间应当至少满足产品SOP关于文件、记录保存时限的要求。定期确认数据恢复的准确性,备份与恢复有防止篡改功能(SOP及记录),如储存在分布式储存(区块链Lambda、 IPFS等加密、防篡改、自动定期校)提高数据可靠性。

(四)应当建立系统出现故障或损坏时进行处理的操作规程,必要时对该操作规程的相关内容进行验证。包括系统故障和数据错误在内的所有事故都应当被记录和评估。对出现偏差的数据,依据程序进行处理。

(五)电子数据可以采用电子签名的方式,电子签名应当遵循相应法律法规的要求。

 不要以硬件、软件的意外原因来搪塞,提供不了真实、准确、完整和可追溯的数据,这都是虚假的表现。

 

 

 

术语

数据    指在药品研制、生产、经营、使用活动中产生的反映活动执行情况的信息,包括文字、数值、符号等;并将数据分为基础信息数据、行为活动数据、计量器具数据、电子数据和其他类型数据,并针对相应特点,分别在管理规程、确认与复核、计量与校验管理、计算机系统等方面提出不同要求。

记录     指在上述活动过程中通过一个或多个数据记载形成的,反映相关活动执行过程与结果的凭证。

数据可靠性DI(Data Integrity)  指数据的完整性、一致性和准确性。

数据完整性    为什么还有说“数据完整性”?2016年之前,国内一直将 Data Integrity 翻译为数据完整性。而在2015年底,国家食品药品监督管理总局邀请各方专家开会讨论,一致认为数据可靠性相比数据完整性,更能体现出数据的真实性、可信任度、安全性、可追溯性,所以自2016年6月起,官方文献就统一称为“数据可靠性”了。

审计追踪    指安全的、计算机生成的、有时间戳的电子记录,允许重建有关创建、修改或删除电子记录的事件过程。 文件记录应包括再处理的更改理由。审计追踪包括那些对数据创建、修改或删除的跟踪(例如处理参数和结果)以及那些在记录或系统层面的跟踪行动(例如试图访问系统或重命名或删除文件)。符合CGMP的记录保存做法防止数据丢失或模糊,并确保在执行的同时记录活动。 电子记录保存系统,其中包括审计追踪,能够支持CGMP要求。

备份    指代在整个记录保存期间 安全地保存的原始数据的真实副本。 备份数据必须是准确的、完整的、安全的,不会被更改、无意的删除或丢失 。 备份文件应包含数据 ,并应以原始格式或与原始格式兼容的格式保存。

电子签名   指数据电文中以电子形式所含、所附用于识别签名人身份并表明签名人认可其中内容的数据。电子签名需要第三方认证的,由依法设立的电子认证服务提供者提供认证服务。

 

 

参考资料

《中华人民共和国药品管理法》2019
国家药监局:《药品记录与数据管理要求(试行)》2020
ISPE GAMP 5 Guide: Compliant GxP Computerized Systems, Published: February  2008
中国GMP : 第七章 确认与验证  2010
中国GMP附录: 确认与验证 2015
中国GMP附录: 计算机化系统 2015
中华人民共和国电子签名法  2019

 

 

原创文章

一、无菌API结晶创新工艺 

特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMFNDMA等)残留。   提出改善方案,降低API晶形、杂质的不良影响,提高药物一致性。

二、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

摘  要:从配液罐、管道二方面探讨了无菌药品配液系统的相关问题,同时提出有效解决方案,其将有益于提高国内无菌药品配液系统达到保证产品的质量及安全性。本稿收录到:《中国制药装备》http://www.phmach.cn/tech/showtech-5209.html

本方案同样合适用于API结晶精制罐、管道系统,降低残留、异物,提高晶形稳定性。

三、升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价(二)

本篇通过实例,分析固体制剂的产品一致性评价技术参数(颗粒结构的均匀性)与一步制粒机的温度偏差、湿度控制等因素有直接影响。如皮质激素的一致性评价终点的水份量难以控制、干燥时间过长的问题,影响一致性评价的展开。通过改善制粒机的温度控制、除湿功能及进风的调节阀门,跟踪了实际生产情况,设备的技术指标附合工艺参数,情况如PPT。

制粒设备与工艺 c

四、升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价 (一)

在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API晶形、杂质,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。通过实例,分析升降温速度、温度均匀度在API、制剂等生产过程中对产品质量的不良影响的因素及如何改善,达到工艺要求。避免常规原料药干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围等质量不稳定性问题出现,以提高原料药的纯度。

五、降低生产经营的经济损失(设备确认)

通过熟悉掌握设备的“四懂”、“三会”,明白设备每个步骤的流程、标准、参数范围及关键部件的结构、原理、性能、用途;清楚确认与验证设备的技术参数范围。https://xjzc.ink/economic.html

六、 降低设备故障率

在生产过程中难免会出现不必要的经营消耗,如何降低或避免?通过上期熟悉掌握设备的“四懂”、“三会”,明白设备每个步骤的流程、标准、参数范围及关键部件的结构、原理、性能、用途;清楚确认与验证设备的技术参数范围。用于药品生产中的硬件和软件均应经过确认或验证。硬件:厂房、设施、设备、检验仪器需经过确认。软件:生产、操作和检验中所采用的生产工艺、操作规程和检验方法、计算机化系统与数据可靠性 需经过验证。要求“保持持续的验证状态” 。

 

 

Aa制药设备技术

感谢关注 Aa制药设备技术 提高API无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMF、NDMA等)残留。

“工欲善其事,必先利其器”

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则,设备可靠性是数据可靠性的基础,

而计算机化系统是保证设备可靠性支柱。

高端品质  无菌API结晶创新工艺及设备 !

 

Tuesday, February 2, 2021

第一编,请反馈可行性,有待完善

 

药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定并均一,为患者提供持续安全的药品。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,  是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则、源于设计,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱,员工是数据可靠性的展现(质量文化、价值观)。                                                    细品CFDA、FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容,基本是数据的设计、设备可靠性达不到及企业文化定位,引起数据超出区域, 不得已进行数据处理达到设定要求,想不到露出马脚。

xjzc:注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

 

ISPE 纠正措施和预防措施(CAPA)系统

ISPE APQ指南:为纠正措施和预防措施(CAPA)系统提供了评价体系,并通过评估推进CAPA系统成熟度等级质量管理框架:

你会看到:公司的纠正措施和预防措施(CAPA)系统的当前状态是什么?它是否强大,一致且高效?

  • CAPA文件
  • 问题识别
  • 根本原因识别
  • 纠正和/或预防措施
  • CAPA有效性
  • CAPA指标
  • 治理,管理监督和CAPA优先级。

 ISPE APQ指南:纠正措施和预防措施(CAPA)系统是ISPE最新计划“提高药品质量(APQ)”的一部分,该计划是评估和改善组织质量管理成熟度的综合计划。旨在改善药品质量状况并确保可持续的合规性。

该指南下载链接:ISPE CAPA 中文c

免责声明:ISPE APQ指南:纠正措施和预防措施(CAPA )版权ISPE所有,本稿只用于个人研究交流使用,不得用于商业用途,且本译文作者不承担任何技术、版权及译文的准确度问题,请在试用后24小时内删除。如果您对本系统有任何意见和建议,欢迎到https://xjzc.ink网站反馈。如果您研究交流后,对ISPE APQ指南:纠正措施和预防措施(CAPA )  有益,请购买正版链接:https://ispe.org/publications/guidance-documents/corrective-action-preventive-action-capa-system

 

 

药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定并均一,为患者提供持续安全的药品。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,  是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则、源于设计,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱,员工是数据可靠性的展现(质量文化、价值观)。                                                    细品CFDA、FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容,基本是数据的设计、设备可靠性达不到及企业文化定位,引起数据超出区域, 不得已进行数据处理达到设定要求,想不到露出马脚。

xjzc:注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

 

 

制药设备技术 https://xjzc.ink  原创文章

一、无菌API结晶创新工艺 

特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMFNDMA等)残留。   提出改善方案,降低API晶形、杂质的不良影响,提高药物一致性。

二、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

摘  要:从配液罐、管道二方面探讨了无菌药品配液系统的相关问题,同时提出有效解决方案,其将有益于提高国内无菌药品配液系统达到保证产品的质量及安全性。本稿收录到:《中国制药装备》http://www.phmach.cn/tech/showtech-5209.html

本方案同样合适用于API结晶精制罐、管道系统,降低残留、异物,提高晶形稳定性。

三、升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价(二)

本篇通过实例,分析固体制剂的产品一致性评价技术参数(颗粒结构的均匀性)与一步制粒机的温度偏差、湿度控制等因素有直接影响。如皮质激素的一致性评价终点的水份量难以控制、干燥时间过长的问题,影响一致性评价的展开。通过改善制粒机的温度控制、除湿功能及进风的调节阀门,跟踪了实际生产情况,设备的技术指标附合工艺参数,情况如PPT。

制粒设备与工艺 c

四、升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价 (一)

在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API晶形、杂质,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。通过实例,分析升降温速度、温度均匀度在API、制剂等生产过程中对产品质量的不良影响的因素及如何改善,达到工艺要求。避免常规原料药干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围等质量不稳定性问题出现,以提高原料药的纯度。

五、降低生产经营的经济损失(设备确认)

通过熟悉掌握设备的“四懂”、“三会”,明白设备每个步骤的流程、标准、参数范围及关键部件的结构、原理、性能、用途;清楚确认与验证设备的技术参数范围。https://xjzc.ink/economic.html

六、 降低设备故障率

在生产过程中难免会出现不必要的经营消耗,如何降低或避免?通过上期熟悉掌握设备的“四懂”、“三会”,明白设备每个步骤的流程、标准、参数范围及关键部件的结构、原理、性能、用途;清楚确认与验证设备的技术参数范围。用于药品生产中的硬件和软件均应经过确认或验证。硬件:厂房、设施、设备、检验仪器需经过确认。软件:生产、操作和检验中所采用的生产工艺、操作规程和检验方法、计算机化系统与数据可靠性 需经过验证。要求“保持持续的验证状态” 。

 

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱。

药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定并均一。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,  是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。

xjzc:注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

EU与NMPA 确认与验证

EU GMP附录15确认与验证        于2015 年 3 月 30 日修订   实施日期: 2015 年 10 月 1 日

是在2001年公布以来进行修订,从2001年公布以来,生产和法规环境已发生了重大变化,有必要对此附录进行更新以反映环境的变化。

本次对附录15 的修订考虑了欧洲药事法卷 4 第一部分其它部分的变化,与第二部分、附录  11、 ICH Q8 Q9 Q10 以及  Q11、 QWP 的工艺验证指南的关系,以及生产技术的变化。

下载链接:EU GMP附录15确认与验证讲解 2021

 

中国 食药总局于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自2015年12月1日起施行。nmpa官网:https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20150526120001509.html

根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第三百一十条规定,现发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自2015年12月1日起施行。

特此公告。          食品药品监管总局            2015年5月26日

下载链接   NMPA 验证确认  附录

 

解决一下  EU  NMPA:再确认和再验证  提高运营效益

EU 2015

4. 再确认
4.1. 设备、设施、公用系统和系统应以适当的频次进行评估, 以确认其仍处于受 控状态。
4.2. 如果需要在一个特定时间周期内进行再验证,则应对该时间周期进行论证, 并确定评估的标准。另外,应评估在此期间进行微小变更的可能性。

 

NMPA  2015

第五十三条  当验证状态未发生重大变化,可采用对设施、设备和工艺等回顾审核,来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时,应当进行评估并采取相应的措施。

设备的解读:当年设备运行状态(技术数据在正常范围内波动)未发生重大变化,采用回顾审核就可满足再确认或再验证的要求。当你回顾审核时发现 数据趋势出现渐进性变化或突破正常范围内时,要采取相应的措施后,再进行确认。

如灭菌器的热分布确认,没有必要每年确认一次,只要回顾审核年度的数据波动范围及产品质量,就能满足再确认或再验证的要求。

冷冻干燥机、灭菌设备每年的确认需要生物指示剂、无线检测探头的消耗、检测经费等运营费用,一年下来费用不少,得出数据趋势都会在正常范围内时。 如结合回顾审核就会大幅度降低这些损耗,经济效益就会得到提高。

 

 

醋酸曲安奈德无菌API结晶工艺创新

The innovative characteristics of triamcinolone acetonide acetate aseptic API crystallization process: improve the aseptic guarantee level, keep the original state of drug crystal after drying, soft and non caking crystal form and crystal form, directly apply to the preparation in aseptic environment, reduce a series of problems brought by the crushing process of traditional process: caking, oxide, partial broken crystal needle, loss, microbial limit risk.

注射剂一致性评价对质量研究与控制技术要求

(二)根据目标产品的质量概况(QTPP)确立制剂的关键质量属性(CQA),通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究:性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质(异构体)、原料药晶型/粒度、含量等。

特殊注射剂(如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等)对质量研究

考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容:理化性质(如性状、黏度,渗透压摩尔浓度,pH值/酸碱度等),Zeta电位,粒子形态,粒径及分布(如D10,D50,D90等),体外溶出/释放行为,游离和结合药物,药物晶型和结晶形态

抗生素原料药结晶工艺是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。 本技术应用于醋酸曲安奈德API结晶工艺(爱尔凯因 干燥后直接应用到制剂FDA,国内应用 百度: xjzc.ink )。

醋酸曲安奈德(制剂)是一种中效的糖皮质激素,具有最强抗炎、抗瘙痒、收缩血管的作用,同时还有抗水钠潴留的作用。乳膏剂可以较持久的对皮肤病起到抗炎作用;喷剂可以治疗支气管哮喘;混悬剂治疗各种关节骨病。

 

特殊注射剂一致性评价的质量研究与控制技术要求,关注药物晶形和结晶形态、残留溶剂、无菌等指标。与API结晶工艺

醋酸曲安奈德无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原状态,松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、特别是注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形原状态,对疗效一致性显得更加重要。

中国制药工业智能制造-2020年,无菌API结晶创新工艺国内应用推广,不但运用于醋酸曲安奈德无菌API结晶、还应用于高附价值API产品; 清除基因毒(DMF、NDMA等)残留。 创新科技成果转化产品质量升级,企业获得研发费用加计扣除等税收政策支持,无菌API结晶新技术应用目前国内比较先进的专利技术,改变传统落后的生产模式

 

无菌API,一般是用来无菌粉针直接分装的原料,不同于那些可以最终灭菌的无菌制剂的API原料,所以它的无菌控制应该难度比较大,风险比较多。 无菌API流程的烘干出料、分装无菌保护环境一般要求B+A。

关键无菌区:烘干出料 、分装区域的RABS保护A级。就是B级背景下(或c级)的带垂帘的半开放式层流A级。

对于这个RABS设置,具体的要求如下:

1、独立空调系统(或FFU)、垂直送风、地面回风(带过滤)。

2、空调系统设置新风过滤、初效过滤、中效过滤, +末端高效过滤。

3、空调机组设置新风+过滤器,环境氧量满足。

4、自动控制方面:
RABS风速控制,主要控制送风风机频率,保证RABS内的风速,保证换气次数。

5、设置压差、温湿度、风速、尘埃粒子、活性粒子的传感器、采样器、氧量报警等环控采样监测系统。

6、设置RABS内部本身的缓冲间、各功能操作区域(出料、分装)

 

附1: 欧盟GMP 无菌药品的生产 第5章 洁净室条款

 

附2:部分醋酸曲安奈德产品  (源于网络)



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CGMP 与EU、WHO、FDA 的硬件对比 2020 1221

  • 制药产品走向国际高端市场,对世界主要药品管理机构和行业协会的要求熟悉,以下为网址: 药物的国际法律法规 全英文网站,为了你提高效率,给你一个免费变中文的方案https://xjzc.ink/office,点击我免费翻译官–外文网站自动翻译为中文,这是软件行为,原文含义自己负责,提高效率是没有问题的。

 

FDA基础法规(母法)是联邦食品药品化妆品法及修正案,第21册为食品和药品.

其中CGMP相关部分有:

  • Part 110:食品CGMP
  • Part 111:饮食补充剂CGMP
  • Part 210:药品CGMP通则
  • Part 211:人/兽用药制剂CGMP
  • Part 225:加药饲料CGMP
  • Part 226:A类加药物品CGMP
  • Part 606:血液和血液成分CGMP

 下图为自动变为中文,速度很快

  

 

中国GMP 与EU、WHO、FDA 的确认与验证对比

国家食药总局于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自2015年12月1日起施行。

验证(Validation):证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。中国GMP 第十四章 附则[1]

Validation studies should reinforce Good Manufacturing Practice and be conducted in accordance with defined procedures . Results and conclusions should be recorded.PIC/S GMP Guide – Part I[2]


中国GMP 第七章 确认与验证[3]
第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条 企业的厂房设施设备检验仪器应当经过确认,应当采用经过验证的生产工艺操作规程检验方法进行生产、操作和检验,并保持持续的验证状态。

中国GMP 确认与验证附录[4]
第一条 本附录适用于药品生产质量管理过程中涉及的所有确认与验证活动。

FDA CFR 211[5]
Process validation (including process qualification) is legally enforceable under section 501(a)(2)(B) of the Act. FDA regulations require that process validation procedures be established and followed (§ 211.100) before a batch can be distributed (§§ 211.22 and 211.165). [6]

EU GMP Chapter 5 Production[8]
5.21 Validation studies should reinforce Good Manufacturing Practice and be conducted in accordance with defined procedures . Results and conclusions should be recorded.
5.22 When any new manufacturing formula or method of preparation is adopted, steps should be taken to demonstrate its suitability for routine processing. The defined process, using the materials and equipment specified, should be shown to yield a product consistently of the required quality.

EU GMP Annex 15 Qualification and Validation[9]
1.This Annex describes the principles of qualification and validation which are applicable to the facilities, equipment, utilities and processes used for the manufacture of medicinal products and may also be used as supplementary optional guidance for active substances without introduction of additional requirements to EudraLex, Volume 4, Part II. It is a GMP requirement that manufacturers control the critical aspects of their particular operations through qualification and validation over the life cycle of the product and process. Any planned changes to the facilities, equipment, utilities and processes, which may affect the quality of the product, should be formally documented and the impact on the validated status or control strategy assessed.

 

WHO GMP[10]
4.Qualification and validation
4.6 The commitment to maintain continued validation status should be stated in the relevant company documentation, such as the quality manual or validation master plan.
4.7 The responsibility of performing validation should be clearly defined.
4.8 Validation studies are an essential part of GMP and should be conducted in accordance with predefined and approved protocols.
4.9 A written report summarizing the results recorded and the conclusions reached should be prepared and stored.
4.10 Processes and procedures should be established on the basis of the results of the validation performed.
4.11 It is of critical importance that particular attention is paid to the validation of analytical test methods, automated systems and cleaning procedures .

Good manufacturing practices: guidelines on validation[11]
3. Computerized system validation protocols and reports

  • Validation protocol
  • Validation report
  1. Supplier management
    5. Requirements specifications
  • User requirements specifications
  • Functional specifications
  1. System design and configuration specifications
    7. Design qualification
    8. System development and project implementation
  • Supplier-provided systems
  • Custom-developed systems
  • Preparation for the system qualification phase
  1. Installation qualification
    10. Operational qualification
    11. Standard operating procedures and training
    12. Performance qualification and user acceptance testing
  • Legacy systems
  1. System operation and maintenance
  • Security and access control
  • Operation and maintenance
  • Data migration
  • Periodic review
  1. System retirement
  2. 实施指导

确认与验证
验证主要考察生产工艺、操作规程、检验方法和清洁方法等。 中国GMP(2010版)对计算机化系统进行了定义,其中虽未明确规定验证的要求 , 但在制药行业中通常认为计算机化系统也属于验证的范畴。自 2015年12月1日起施行《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录

技术转移验证
验证作为技术转移一部分,接受方应该在技术转移开始阶段就应该着手考虑验证。技术转移验证应该考虑以下方面:系统确认(例如设备、设施、通用工程、自控、计算机);清洁验证分析方法验证等。 参考药品GMP指南 质量管理体系 3.5.1 技术转移[13]

电子表格验证

生产企业的检验记录采用Excel电子版 , 记录中的计算部分和安全必须经过验证。
(1)使用Excel创建的用于计算检验结果的检验记录(相当于单项检验报告 , 其检验过程的相关内容记录在实例4的检验记录)
(2)公式的验证
(3)电子版文件的安全性验证

  1. 参考资料
  2. 中国GMP 第十四章 附则
  3. PIC/S GMP Guide – Part I
  4. 中国GMP 第七章 确认与验证
  5. 中国GMP 《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录
  6. FDA CFR 211
  7. FDA Guidance Process Validation: General Principles and Practices
  8. FDA Guidance Process Validation: General Principles and Practices
  9. EU GMP Chapter 5 Production
  10. EU GMP Annex 15 Qualification and Validation
  11. WHO GMP
  12. Good manufacturing practices: guidelines on validation
  13. 药品GMP指南 质量管理体系7 确认与验证
  14. 药品GMP指南 质量管理体系5.1 技术转移
  15. 药品GMP指南 口服固体制剂4 包装验证
  16. 质量控制实验室 4 物料和产品的检验 实例 5

 

往期目录  (关注公众号 Aa制药设备技术   点击超链接跳转)

 

设备新大学生线上培训

操作 维护管理

培训二   生产设备验证           (升级版 11.5

培训三    降低设备故障率

培训四    设备确认

读《药品记录与数据管理》

 

案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二  原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

读《药品记录与数据管理》

张诚 Aa制药设备技术 1周前

药品生产企业数据完整性是药品质量体系的基本要求,目的避免因人为操作导致的药品质量安全问题,保证生产过程数据的真实、准确、完整和可追溯

两年来,部分药品生产企业因为数据完整性问题收到了FDA483警告信、产品和营销授权拘留、暂停或撤销(长春长生疫苗事件),Ranbaxy等企业因数据造假而付出了惨重的代价。官方检查时强调真实、准确、完整和可追溯,如记录签字人员当天是否在岗位,会查到活动的监控录像、门禁进出记录等,人没有在岗位记录已签字等不真实行为。

《中华人民共和国药品管理法》总则要求:从事药品生产活动,应当遵守法律、法规、规章、标准和规范,保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。如违反本法规定,构成犯罪的,依法追究刑事责任。

国家药监局(NMPA)对药品记录与数据管理也是相当重视,于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件。都是保证药品全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据完整性)。就FDA、EU等各国的药品管理检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据完整性)。

所以我们要重点读懂:药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据完整性)

2020年6月24日发布《药品记录与数据管理要求(试行)》自2020年12月1日起施行。https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200701110301645.html

2020年2月25日在2017年首次征求《药品数据管理规范》历经3年的意见讨论后,再次征求《药品记录与数据管理规范》意见。

2015年《确认与验证》、《计算机化系统》两个附录定稿,在数据完整性上起到重大作用。

《药品记录与数据管理》同时吸纳借鉴了国际药品监管机构的监管经验。目前,有关国家、地区和组织先后持续对药品记录与数据管理工作进行研究与规范。英国药品和健康产品管理局(MHEA)于2015年颁布《数据可靠性定义和行业指导原则》,并于2016年修订,将数据管理要求从药品生产质量管理规范扩展到药品所有质量管理规范。美国食品药品监督管理局于2016年发布《数据可靠性及现行药品生产质量规范符合性(草案)》,对药品数据进行管理规范。2019年世界卫生组织 WHO发布《数据完整性指南》。此外,注射用药协会(PDA)、国际药品督查合作计划(PIC/S)、欧洲药品管理局(EMA)也都分别发布了有关数据可靠性指南和规范。

 

深入开展数据完整性政策法规学习、加快完善数据完整性建设已经刻不容缓。

学习与实施《药品记录与数据管理》

一、概述   数据管理与数据完整性(DI)是确保药品生产和检测期间所获得的数据和信息可靠性的重要要素。在近期FDA、EDQM、CFDA等官方检查过程中比重非常高,随着监管机构对计算机化系统的关注提升,数据完整性的检查范围将逐步从QC实验室仪器延伸到生产工程设备。生产工程设备的数据真实、准确、完整和可追溯 到工艺过程中控制结果是否符合注册工艺参数及运行条件等。

国家药监局(NMPA)发布《药品记录与数据管理要求(试行)》中多次强调了“保证全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯。”与WHO的“ALCOA”原则,数据和信息应完整,同时具有可追溯性、清晰、同步、原始和准确。只是描述有点差别,内容相同。

制药生产设备数据特点:大多以PLC、HMI、SCADA三类形式结合而存在:如纯水制备分配及监控系统、配料系统、联动线、灭菌柜、冻干机、制粒机、自动压片机、环境监测等系统,通过HMI输入工艺参数的设定控制值命令、PLC依据条件逻辑控制器执行元件、SCADA反馈采集与监视控制系统数据,数据会在设定值上下合理的波动。

二、WHO《数据完整性指南》ALCOA

记录过程中的数据和信息应完整,同时具有可追溯性、清晰、同步、原始和准确,一般称为符合“ALCOA”原则。

A =attributable to the person generatingthe data 可追溯至生成数据的个人

L =legible and permanent 清晰永久

C =contemporaneous 同步

O =original record (or certified truecopy) 原始记录(或认证的真实副本)

A =accurate 准确

ALCOA  药品生产和检测期间所获得的数据和信息需要:完整、一致和准确的数据应可追溯(attributable)、清晰可辨(legible)、同步被记录(contemporaneously)、为原始(original)或真实有效副本,以及准确(accurate)。

“ALCOA”原则是药品生产的基本法则,EU FDA CFDA等现场核查“ALCOA”是重头戏,生产和检测所获得的数据和信息是否: 真实、完整、一致和准确、可追溯。

三、设备及数据保存方式

制剂的主要设备:称重、配料系统、联动线、灭菌柜、制粒机、自动压片机等系统,通过图谱和曲线及手工记录流程中数据,以附件形式与产品记录进行保存。

按FDA对生产和工程的计算机化系统的建议措施,需计算机化系统验证功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等。如果受限于性能,上述审计追踪,数据备份,权限功能实现不了,临时措施以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字,长期来看,对重要设备需要做CSV技术升级改造(MES or SCADA)。欧美等国家CGMP(动态药品生产管理规范)着重于软件管理,如规范人员动作及如何处理生产流程中的突发事件等,对人员的资格(受培训水平)规定简洁明了,对人员的职责规定则严格细致,这样的责任制度很大程度上保证了药品的生产质量。

现阶段在设备验证中,包括了用户管理、权限隔离、报警管理、记录归档与恢复等(三级密码)职责培训内容的确认。

 NMPA对“记录与数据”解释  数据包括:数值、符号、影像、音频、图片、图谱、条码等  记录可以分为:台账类、日志类、标识类、流程类、报告类等。不管是纸质记录还是电子记录,记录都算是数据的载体,而数据则是记录的内容。

往往设备的技术参数达不到工艺需求,有的工艺要求的参数不合实际情况,有时要冒险进行数据处理。主要是关键参数达不到或超出设定工艺参数标准,要进行数据重新产生、修改。解决此类问题,主要通过技术改善,如设备的升降温速度、均匀度达不到工艺标准,影响产品的一致性指标,通过改善设备控制结构形式来稳定数据在标准范围内,就不需要进行数据处理。

四、生产中的数据化流程案例– 配料系统

1、进入的人员是否经过岗位培训(三级密码包括用户管理、权限隔离、报警管理、记录归档,职责、权限、培训考核上岗证),有相关(DI 方针和程序)的签字存档资料依据;

2、环境参数:空间洁净条件、注射用水、工艺用气等项目是否符合工艺生产标准,有检测数据文本报告;

3、CIP、SIP的参数输入、人员确认、部件执行状态、数据的显示区域是否符合SOP标准,数据形成曲线打印附到产品文本记录保存;

4、原辅料的规格、数量、称重是否符合工艺要求、人员复合签字,附到产品文本记录保存;

5、设备通过PQ确认,运行参数据完整、一致和准确,如温度、时间、搅拌状态参数、时钟定期校验,数据保存附到批产品文本记录中审批保存。

五、特定培训

数据可靠性的实施应用主要是从合规上如何满足监管机构在现场检查时对数据可靠性的要求;关键要对生成数据的个人(员工)行为进行培训“ DI 方针和程序”;员工应同意接受 DI 原则,应明白不符合时的可能后果;员工应接受优良文件规范和预防及发现 DI 问题的措施培训。其中可能需要针对用于生成、处理和报告数据的计算机化系统进行评估参数设置和审核电子数据与元数据,如可审计追踪的。

在生产过程中,员工也会按全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯记录。关键是追溯到原始数据时,波动往往会超出工艺许可范围,为了记录能在许可内:开始处理数据、或修改数据采集系统,让数据在许可范围内。如温度指标达不到,就会对探测系统进行处理等。数据完整、一致和准确就难以保证。

为了数据完整、一致和准确,就要培训提高员工科学技术水平,改善设备的技术参数,让生产的数据完整、一致和准确,产品质量的稳定性才会得到保障。 避免出现异常情况修改参数,要进行偏差处理,改善设备的稳定性。

六、FDA检查生产和工程的计算机化系统后的建议的措施

基于21 CFR Part211.68(b) 与 EU Annex 11 p5 的明确要求:为确保数据完整性,计算机化系统的数据,记录或者其他信息,其输入和输出都必须检查确认其准确性。

需要受管控(如前文提到的带时间戳的审计追踪)的CGMP 电子数据是指该数据最终保存时间必须是执行CGMP操作同一时间,所以PLC Transient 短暂数据是达不到这一要求,只有采用SCADA中的Saved Data 是CGMP电子数据(21 CFR 211.100(b))建议的措施:(事实上对生产设备没有这个必要,数据一般也有一定的延时,如温度、压力、PH值等参数,改造会产生过多的投资)

1、设备+PLC+HMI(单机)+SCADA(集成)

SCADA数据为CGMP E-data;需计算机化系统验证功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等

2、设备+PLC+HMI(最终数据存储)

2.1、HMI 数据为CGMP E-data;需计算机化系统验证功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等

2.2、如果受限于性能,上述审计追踪,数据备份,权限功能实现不了,临时措施可以以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字,长期来看,对重要设备需要做CSV技术升级改造(MES or SCADA)。

3、设备+PLC

3.1、启用前设备确认,生产中参数有记录,任何修改有流程控制

3.2、周期性校验传感器和参数设置

3.3、Time Stamp – 生产区设置时钟,定期校验,操作员写批次记录时实时记录。

为什么要冒险进行数据处理?主要是关键参数达不到或超出设定工艺参数标准,要进行数据重新产生、修改。对设备数据来说,要重视《确认与验证》,对达不到的技术参数,不能通过修改传感器、调整参数来让显示数值的改变 ;要通过技术改善,确认设备在生产过程中的工艺技术参数,稳定在工艺设定的参数标准范围内,避免进行数据超出范围。如设备的升降温速度、均匀度达不到工艺标准,影响产品的一致性指标,要通过改善设备技术指标,显示的数据才能稳定在标准范围内,不需要进行冒险数据处理。

总结  DI中个人(员工)行为尤其重要关键,员工应接受优良文件规范和预防及发现 DI 问题的措施培训。可审计追踪到你的数据和信息: 真实、完整、一致和准确、可追溯。员工应同意接受 DI 原则、方针和程序,应明白不符合时的可能后果。

参考资料

1、药品记录与数据管理要求(试行)本要求自2020年12月1日起施行https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200701110301645.html

2、药品记录与数据管理规范(征求意见稿) 解读  

https://www.ouryao.com/thread-525421-1-1.html

3、生产设备数据完整性要求   https://zhuanlan.zhihu.com/p/80457628

生产系统数据完整性常见的指标

4、计算机化系统和确认与验证两个附录的公告(2015年第54号)https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20150526120001509.html

5、WHO发布《数据完整性指南》-2019-10

http://www.gmp-office.com/index.php?m=cms&q=view&id=2222 (对该指南进行解读)          中英文指南下载:https://pan.baidu.com/s/1G55hbUFs_ptdvqCuWlWG5A    提取码:6666

专家对数据完整性解读

(1)数据完整性中的准确性问题

http://www.360doc.com/content/15/1101/22/28746404_510077590.shtml

(2)数据完整性中的数据来源可追溯问题

http://www.360doc.com/content/15/1101/22/28746404_510080628.shtml

(3)数据完整性中记录的同步性原则

http://www.360doc.com/content/15/1101/10/28746404_510081669.shtml

(4)数据完整性中记录的原始性原则

http://blog.sina.com.cn/s/blog_a30a09c60102w0ye.html

(5)在数据完整性中如何做到清晰、可追踪和永久的记录

http://www.360doc.com/content/15/1101/23/28746404_510082257.shtml

(6)良好的数据和记录管理的基本原则
http://blog.sina.com.cn/s/blog_a30a09c60102w1de.html

 

完整的《计算机系统确认与验证流程》

http://www.360doc.com/content/15/1102/00/28746404_510095398.shtml

FDA  实施电子记录和电子签名, 法规:

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures

※21Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures – Scope and Application

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures—Glossary of Terms

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures—Time Stamps

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures—Validation

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures—Electronic Copies of Electronic Records

※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures—question and answer

对于上面这些FDA发布的法规和指南,向美国市场进军的药企都应该积极研究。

 

DI=DATA  INTEGRITY

 

 

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设备新大学生线上培训

操作 维护管理

培训二   生产设备验证       

培训三    降低设备故障率

培训四    设备确认

读《药品记录与数据管理》

 

案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二  原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

 

 

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开拓案例五、国际化技术 底部投料

国际先进的乳化分散(凝胶)系统,溶解锅底部出料阀处会出现长晶、乳化时升温速度过长、底部进料时产生物料冲顶现象。生产过程中就要人工开锅,采用手动方式括料,会出现存在残留清不完全、含量不匀、人为微生物带入,数据完整性ALCOA就难以体现正确,都会影响到产品的质量一致性(晶形、结构、含量)。配置国际先进系统,制造出来的产品也不一定是国际一流的。

传统的投粉料方式:锅口进行投入,会在锅壁、搅拌轴等处产生挂粉现象,这部分的粉就不会参与反应或不定期下来,影响到产品质量的一致性(晶形、结构、含量)。

国际化底部投料技术 :底部真空进料,物料直接与锅内液体接触,搅拌溶入,不会出现上锅口投料产生的粉尘飞扬,影响到产品含量质量。

研究底部投料技术对质量一致性 很有必要,结合工业自动化技术,单靠人工控制(数据无法重复)是达不到国际化、实现自动操作是大势所趋:锅内液体不会从底部漏出、粉料又不会冲出液面到锅顶。达到自动控制进料速度,粉料从底部进来,刚好能溶入液体,不能冲锅顶及真空管道等。液体的粘度、比重、温度、搅拌等参数都有关链,通过寻找合适的方案,有的工艺要求进料速度要快又不冲料的高技术。

实现后成果可广泛应用到高端的API、制剂进粉料,提高制造药物质量一致性的产品质量与生产能力。

达到自动控制进料速度,粉料从底部进来,刚好能溶入液体,不能冲锅顶及真空管道的技术实现,PDCA是少不了的,达到国际先进的乳化分散(凝胶)技术也不一件简单的事。

 

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设备新大学生线上培训

操作 维护管理

培训二   生产设备验证       

培训三    降低设备故障率

培训四    设备确认

读《药品记录与数据管理》

 

案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二  原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

 

 

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