EU与NMPA 确认与验证

EU GMP附录15确认与验证        于2015 年 3 月 30 日修订   实施日期: 2015 年 10 月 1 日

是在2001年公布以来进行修订,从2001年公布以来,生产和法规环境已发生了重大变化,有必要对此附录进行更新以反映环境的变化。

本次对附录15 的修订考虑了欧洲药事法卷 4 第一部分其它部分的变化,与第二部分、附录  11、 ICH Q8 Q9 Q10 以及  Q11、 QWP 的工艺验证指南的关系,以及生产技术的变化。

下载链接:EU GMP附录15确认与验证讲解 2021

 

中国 食药总局于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自2015年12月1日起施行。nmpa官网:https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20150526120001509.html

根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第三百一十条规定,现发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录,作为《药品生产质量管理规范(2010年修订)》配套文件,自2015年12月1日起施行。

特此公告。          食品药品监管总局            2015年5月26日

下载链接   NMPA 验证确认  附录

 

解决一下  EU  NMPA:再确认和再验证  提高运营效益

EU 2015

4. 再确认
4.1. 设备、设施、公用系统和系统应以适当的频次进行评估, 以确认其仍处于受 控状态。
4.2. 如果需要在一个特定时间周期内进行再验证,则应对该时间周期进行论证, 并确定评估的标准。另外,应评估在此期间进行微小变更的可能性。

 

NMPA  2015

第五十三条  当验证状态未发生重大变化,可采用对设施、设备和工艺等回顾审核,来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时,应当进行评估并采取相应的措施。

设备的解读:当年设备运行状态(技术数据在正常范围内波动)未发生重大变化,采用回顾审核就可满足再确认或再验证的要求。当你回顾审核时发现 数据趋势出现渐进性变化或突破正常范围内时,要采取相应的措施后,再进行确认。

如灭菌器的热分布确认,没有必要每年确认一次,只要回顾审核年度的数据波动范围及产品质量,就能满足再确认或再验证的要求。

冷冻干燥机、灭菌设备每年的确认需要生物指示剂、无线检测探头的消耗、检测经费等运营费用,一年下来费用不少,得出数据趋势都会在正常范围内时。 如结合回顾审核就会大幅度降低这些损耗,经济效益就会得到提高。

 

 

API无氧动态真空干燥技术与设备  

摘要: 应用无氧动态高真空干燥新技术,改进真空干燥设备及工艺, 建立低气压无氧条件,向物料提供最高限度升华潜热,提高原料药品质。避免常规原料药干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围等质量不稳定性问题出现,以提高原料药的纯度。

关键词:原料药;无氧动态真空干燥;设备;工艺

0引言

部分国内生产原料药的纯度、含量低,晶形不稳定,在国际市场上只能属于二级产品,不能满足客户的高品质要求。从工艺配方及流程的试验结果分析,由于原料药干燥工艺过程中受到氧化、晶形变化、质量不稳定等原因,使最终制成的注射剂避免不了白点、白块等不良异物结果的出现。究其原因,便是传统干燥工艺是采用提高温度及降低真空度来传递热量,其极易出现温度梯度、湿度梯度过高引起药物长晶条件,氧浓度与温度而氧化变质。本文将探讨应用无氧动态高真空干燥新工艺,来避免常规干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围的等质量稳定性问题的出现,以提高注射剂原料药的纯度。

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、特别是注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形原状态,对疗效一致性显得更加重要。

降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针(改变了部分晶形和结晶形态)、粉尘损耗、微生物限度风险。

 

​传统API结晶工艺特点:干燥后药物晶体会结硬块、颜色偏黄,主要是受到氧化、晶形差异大,只有通过粉碎分离结块晶体,提高固体制剂的生物利用度及疗效,这样部分晶针容易打断、还产生粉尘损耗、引入微生物等,晶形和结晶形态一致性差。

无菌API结晶创新工艺特点:干燥后药物晶形保持原有的药物晶形和结晶形态、松软,无结硬块的晶体形态、提高无菌保证水平,直接在无菌环境下分装应用到制剂。应用于高品质API产品,清除基因毒(DMFNDMA等)残留。降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、粉尘损耗、微生物限度风险。

 

创新科技成果转化产品质量升级,推动无菌API结晶工艺创新力度,企业获得研发费用加计扣除等税收政策支持,改变传统落后的生产模式。

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Aa制药设备技术:无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMF、NDMA等)残留。

 

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培训二  生产设备验证 

培训三   降低设备故障率

培训四   设备确认

读《药品记录与数据管理》

案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二 原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

 

升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价(制粒)

沸腾制粒机

在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API产品质量,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。

本篇通过实例,分析固体制剂的产品一致性评价技术参数(颗粒结构的均匀性)与一步制粒机的温度偏差、湿度控制等因素有直接影响。如皮质激素的一致性评价终点的水份量难以控制、干燥时间过长的问题,影响一致性评价的展开。通过改善制粒机的温度控制、除湿功能及进风的调节阀门,跟踪了实际生产情况,设备的技术指标附合工艺参数

 

 

在制粒正常工作时,工业蒸汽排放的状态比较,节省能源在1/2–2/3间。

升降温速度、温度均匀符合药物的一致性要求

1、原一步制粒机主要是以下问题:

    • 在负载情况下,温度控制经过PID自整定(AT),但温度偏差还是比较高,温度控制在70℃,最高点会超过90℃、最低到67℃,波动较大,一致性评价技术参数无法达到要求;
    • 制粒时,在干燥后期,物料干燥失重明显升高(约5%~2.0%);
    • 干燥时间较长,接近终点时干燥较慢。

2、改善情况

自整定及依据实际温度变化,设控制器PID参数,跟踪负载实际生产情况,温度偏差在稳定期间达到±3.6%内,同时从冷凝水排出口看工业蒸汽节能非常明显。

为什么同样是PID技术,温度差异会不同? AT的参数只是机器经验自整定的总结,而我们参数是人为PDCA结合PID原理得出的结果,在制粒机、干热灭菌器的控制都得到充分证明,准确度得到2-7倍的提高。

除湿结构进行改善,降低空气水份5–8g/m3(进风约20g/m3处理后约13g/m3,最低到10下);改进风阀门的控制结构形式,能够在干燥过程中调节阀门,减少进风量,提高空气的除湿能力及物料的负压。

 

制粒设备与工艺 c

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制药设备技术

引用案例到理论,再从理论指导实际问题的解决。为企业快速而高效地培养工程技术人员参与“推动行业技术进步”的发展为指南原则,搭建本站提升硬件适应 产品质量 均一稳定。

API生产过程中, 如设置50℃ 偏到70+℃,影响着结构式的准确度量,该上位而没上位,衍生物量难以控制;结晶过程中,影响着晶体的形状及均匀度;干燥后 晶体形状发生改变、NDEA(N-亚硝基二乙胺)等2A类致癌物超标等烘干过程中出现的问题。(案例基于混悬注射剂的晶体异常及DMF  2A类致癌物超标

注射剂生产过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,影响着灭菌时药物杂质量及稳定性;(案例基于干、湿热灭菌器关键参数的提升)

固体制剂生产过程中, 升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,影响着 制粒含量均匀度、堆密度等参数 ,直致成品的溶出度等一致性评价指标。(案例基于应用于制粒机进风温度 均匀度)

“升降温速度、温度均匀对 药物的质量均一性有不良影响 “的疑问,请联系我们。

如一进口国际先进的乳化系统,溶解锅出料阀处会出现长晶、不能充分溶解,乳化时升降温速度及均匀度达不到工艺需求,进料时锅内产生料喷壁现象都会影响产品的质量一致性(晶形、结构、含量)。从物理、化学原理对系统提出改善方案,需要通过实际验证,确认符合质量一致性要求,过程中设备技术人员素质得到提升(PDCA)。

 

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温度控制单元(Temperature Control Unit)

Temperature Control Unit (TCU) 温度控制单元

一般的烘箱、制粒机采用单级PID控制,就能有效地解决物料内部的升降温速度与均匀问题。对于API反应釜系统热滞后严重的,应采用多级PID的TCU温度控制单元。

TCU温度控制单元控制反应釜物料温度的过程,利用改变控制系统的PID设定值的方法,能够尽快响应升降温度过程中的系统热滞后(温度惯性),得到最小的温度过冲。
TCU系统采用带有前馈PV ,主控回路的PID运行结果的输出与前馈PV信号复合后作为从控制回路的设定值,TCU通过这样对温度变化梯度控制,保证系统控温精度。(一般抗滞后串级控制)

对于系统热滞后较高,如采用单级PID来控制,容易导致TCU系统响应超调大甚至使系统失控。
TCU通过物料温度点、系统出口温度及系统进口温度,建立抗滞后串级PID算法相,有效地避免升降温速度与均匀的矛盾。

在进行TCU选择的时候,可以根据系统自身要求进行选择常规容量、防爆对应URS,确定单级还是多级PID来控制

依据工艺需求确定TCU系统,现代API越来越注重自动化、生产配方设置、批处理、数据可靠性管理(DI)、物料控温精度高、生产稳定可靠等功能来满足质量的一致性及法规的高要求。国外的API早在十几年前就采用了TCU单元模式,控温精度高,保证产品批间质量的均匀度。基于API质量的一致性要求,现代API越来越注重控温精度高的自动化控制。搞了AT但实际温度控制精度不一定满足工艺法规要求,质量的一致性就会难以保证。

室温–100内,我们的升降温速度及温度均匀度已控制自如,结构也简单,当然你要求高还是要应用TCU系统。

API-TCU (c)

当API、烘箱、制粒机生产过种,出现升降温速度与均匀度达不到工艺要求,PID的AT控制参数设定没有效果时,请留言。

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升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价 (干热灭菌器)

 在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API产品质量,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。

API反应过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,如设置50℃ 偏到70+℃,影响着结构式的准确度量,该上位而没上位,衍生物量难以控制;结晶过程中,影响着晶体的形状及均匀度。药物的质量均一性得不到保证,影响到制剂疗效。(案例基于混悬注射剂的晶体异常及其API检测中DMF  2A类致癌物超标)

在注射剂生产过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,影响着灭菌时药物杂质量及稳定性;影响着固体制剂的制粒含量均匀度、堆密度等参数 ,直致成品的溶出度等一致性评价指标。(案例基于 干、湿热灭菌器关键参数的提升,达到药物一致性评价指标)

目前固体制剂仿制药的疗效一致性评价,比较注重溶出度等物理指标。不同于对晶型可能导致药物的物理化学性质存在差异,可能影响仿制药产品与原研药的生物等价性,并因此导致产品在治疗上不等同于原研药上的深入研究。(案例基于 固体制剂设备关键参数的提升,达到药物一致性评价指标)

从本篇开始通过实例,分三幅进行分析升降温速度、温度均匀度在API、制剂等生产过程中对产品质量的不良影响的因素及如何改善,达到工艺要求:

1、注射剂干热灭菌器的应用,提高升降温速度、降低温度均匀度,药物质量指标达到研究要求;

2、固体制剂制粒时,降低温度偏差近30%,提高含量均匀度等一致性评价关键指标;

3、在API中排除反应热、温度传导系数,提高升降温速度、稳定温度均匀度,稳定产品质量的均一性。从溶解、过滤、析晶、烘干过程中,提高晶体形状均匀度及大小,避免DMF、NDEA(N-亚硝基二乙胺)等2A类致癌物超标及烘干过程中长晶、杂质增加等问题。

 

一、 干热灭菌器的应用

注射剂的一致性评价无菌产品的工艺,要求产品通过F0大于8 ,或生产全过程在无菌环境保证中。采用最终灭菌方案比无菌环境保证的无菌保证水平(SAL)要高。产品就要从湿热100℃“灭菌”改变为170~180℃×60min以上干热“真的灭菌”。产品纯度稳定性 对升温速度及温度均匀度有比较高的要求,FH过高产品异物增加、低了灭菌效果得不到要求:100min内升高到170℃以上,灭菌期间的温度均匀性应不超过±4℃。

国内灭菌柜有许多公司在产生,空载的性能指标基本能符合要求,但热穿透指标符合一致性评价的升温速度及均匀度的就难以找到。带着样品到国家级重点高新技术企业 现场进行干热灭菌器的升温速度及均匀度进行验证,经设计师及安装工多次调整,温度验证仪的数据与工艺要求存在不能接受的差距,价格还要60+万元。

国际上先进的干热灭菌器价格要近200-万元/台,生产到货周期长,性能指标是否符合工艺标准难以确定。

依据产品的特性定制一台干热灭菌器,经过改善风道、加热布置及温度PID从AT到定制参数,满载技术指标超越高国家的干热灭菌器的相关标准。升降温速度及温度偏差达到一致性评价工艺要求。

从附表的数据看,负载(热穿透)的技术指标达到JB、GB对电热干热灭菌器的空载指标, 12只探头最低点从常温到设定温度只用了85分钟,最高点温度在183℃以下,平衡时的温度均匀性不超过±5℃;已通过3个规格各3批的产品确认,符合一致性评价工艺要求。

热穿透位置通常升温比较慢,比腔室空间温度会有一定的延迟,回风侧 “控制探头温度点”达到了灭菌温度,而“热穿透探头温度点”还没有达到灭菌温度,灭菌计时如何准确计算?应该是以“热穿透点温度”达到灭菌温度开始计算灭菌段时间,这样设置控制的灭菌时间加长,通过确认再低点达到灭菌温度与时间都满足要求。

同样“控制探头温度点”的灭菌温度设定,以保证热穿透最低温度能够很快达到灭菌温度,设置的温度就要高点了,通过验证数据分析。

空载的情况能够反映出设备的技术状态,通过测试在170到180℃时升温速度7.11℃/min比安装确认时的0.64℃/min要快10倍多,平衡时的偏差从1.48降到0.58,温度均匀度更加好。得益于撑控PID微分、积分的自动运算。

行业及国家标准(JB、GB)对电热干热灭菌器的指标:

1、JB/T20163-2014《药用干热灭菌器》制药机械行业标准(新华编):4.3.16容积大于2m3在灭菌阶段的空载温度均匀性应不超过±5℃。(升温速度、负载温度均匀性及升温速度都没有说明。)

2、GB/T 30435-2013《电热干燥箱及鼓风干燥箱》对升温速度有要求,从35℃升到工作温度不应大于120min;温度均匀度当达到设定温度(开始平衡)2H后开始检测,限度为±2.5%(就要80+120min后,开始测试温度均匀度,一致性评价产品特性不许可)

USP(1211) 灭菌柜(灭菌和热源)空载正负15度(>250℃时);

《中国药典2010》干热灭菌条件一般为160~170℃×120min以上、170~180℃×60min以上或250℃×45min以上,也可采用其它温度和时间参数。总之,应保证灭菌后的产品其SAL≤10-6。选择灭菌 170~180℃×60min以上(FH≥60),比较适合产品。

附表验证数据(源于验证仪,可追溯)

 

主要改进了干热灭菌器的气流风道布置、加热器布置及温度PID控制从AT到160℃+开始依据负载的特性,固定比例参数、调节微分、积分参数,空载升温速度比安装初期快10倍多,同时平衡时的偏差从1.48降到0.58。

加热器布置改进降低烘箱后继的运行检修费用

主要部件加热管里层的8根已明显发暗,时间一长就会产生氧化物直至烧坏,后继运行检修费用会增加。改进后,增强电热管的热量散发出来的效果,避免表面发暗损坏及氧化物污染药物的现象出现,升温速度会加快、电能效率高。

主要取消加热管底层固定的角钢,增强气流;同时加热管底层往外固定,增强里层与箱壁间的气流量,带走加热管表面积聚的高温,避免温度太高产生氧化物及烧坏加热管。

附表 验证数据(源于验证仪,可追溯)

主要改进了干热灭菌器的气流风道布置、加热器布置及温度PID控制从AT到160℃+开始依据负载的特性,固定比例参数、调节微分、积分参数,空载升温速度比安装初期快10倍多,同时平衡时的偏差从1.48降到0.58。

加热器布置改进降低烘箱后继的运行检修费用

主要部件加热管里层的8根已明显发暗,时间一长就会产生氧化物直至烧坏,后继运行检修费用会增加。改进后,增强电热管的热量散发出来的效果,避免表面发暗损坏及氧化物污染药物的现象出现,升温速度会加快、电能效率高。

主要取消加热管底层固定的角钢,增强气流;同时加热管底层往外固定,增强里层与箱壁间的气流量,带走加热管表面积聚的高温,避免温度太高产生氧化物及烧坏加热管。

 

关于热穿透温度与控制温度的温差和时差。

我们都知道,热穿透的温度探测头是放在产品间的位置,通常升温比腔室温度(控制、打印探头)会有一定的延迟,当“控制探头温度点”达到了灭菌温度而“热穿透探头温度点”还没有达到灭菌温度,灭菌计时如何准确计算?

应该是以最低的“热穿透点温度”达到灭菌温度,开始计算灭菌段时间。 在验证时,会发现热穿透各点温度存在着温度差异,干热灭菌比湿热灭菌差异更加高,如升温到平衡会有一个过程,规定170℃最高点温度偏差在+8%内(低于183.6℃)。

在干热灭菌过程中如何保证:最低“热穿透探头温度点”高于灭菌温度170℃时,计时长于60min?通过验证确认:打印探头达到170℃时,热穿透探头温度到170℃的最大时长。通过20多次的确认时差都少于3min,设定时加5min修正 。

为了热穿透探头温度到170℃时长高于60 min,设置打印控制参数170℃时长65min    这样保证了设备验证时,12个热穿透探头温度大于170℃、时长高于60 min、温度偏差13℃(平衡时低于5℃)。

 

中国制造 中国速度

希望这篇文章能起到个抛砖引玉的作用(有玉的尽管砸过来),如果有什么问题请留言。希望中国制造生产工程设备的技术指标符合注册工艺参数及运行条件。

 

 

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