“计算机化系统(Computerized System)”架构

By 张诚  2021.2

计算机化系统是XJZC提升“设备可靠性”能力计划系列三部分中的第一部分,第二部分是数据可靠性、第三部分是设备可靠性;旨在提高药品质量,符合NMPA、FDA等国际法规对设备可靠性评估,结果是组织可以利用该计划来确保为患者连续提供优质药品。三部分的关系:数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱。

计算机系统在设备上的广泛应用将是大势所趋,就带计算机化系统的冷冻干燥机的冻干曲线每批可重复性强,生产过程中的信息(数据)真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性),产品质量风险在可控制内;而第一代手动操作的设备,冻干曲线可重复性及全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯等功能(设备可靠性)、风险都无法保障。计算机化系统在应用中不断升级,工业4.0的计算机系统会更加智能化。

Can computerized systems really replace manual operations? It has no negative impact on product quality, process control and quality assurance level, and does not increase the overall risk??
It is necessary to introduce risk management throughout the whole life cycle of computerized system. Patient safety, data reliability and product quality should be considered.

 

如图是ISPE GAMP5中引用的PIC/S中描述的计算机化系统的范围,可以更加直观的看到各部分之间的关系: 计算机化系统包含了硬件,软件,网络组件以及控制的功能和相关的文件。     计算机系统“Computer System”,也就是控制系统,包含了软件(Software:应用系统,操作系统等),硬件(Hardware:服务器,交换机,PC等)以及固件(Firmware:内嵌在仪器设备中的软件)。

  1. 控制(受控)的功能或流程(Controlled Function or Process),包含了操作规程(SOPs),人员(资质,教育,培训)以及设备。
  2. 计算机化系统“Computerized System” 则包含了   计算机系统+受控的功能或流程。
  3. 操作环境包含了计算机化系统,其他网络或独立的计算机化系统,其他系统,媒介,人员,设备和规程。

应用计算机化系统在药品生产过程中,设备可靠性会强,数据可靠性( 真实、准确、完整和可追溯)就更加稳定实现。布局也是一件容易的事,不是你上了计算机化系统,就能实现数据可靠性的

数据可靠性的行为规范在药品生产数据完整性一直是目前全球制药行业关注的问题,监督执法行动,如警告信(FDA483),进口警告,产品和营销授权拘留、暂停或撤销(长春长生疫苗事件)的注意力集中在数据的完整性。2019年的《中华人民共和国药品管理法》总则要求:从事药品生产活动,应当遵守法律、法规、规章、标准和规范,保证全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯。如违反本法规定,构成犯罪的,依法追究刑事责任

国家药监局(NMPA) 2020年12月1日起施行《药品记录与数据管理要求(试行)》,都是保证药品全过程信息真实、准确、完整和可追溯(数据可靠性)。

近年来,FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容越来越多,Ranbaxy等企业因数据造假而付出了惨重的代价,意味着产品将被拒绝进入美国或欧盟成员国市场。

防止和纠正可能导致数据可靠性问题的条件至关重要:员工是数据的主导者,要创造一种质量文化,让员工了解数据可靠性是组织的核心价值,并鼓励员工识别和及时报告数据可靠性问题,针对数据可靠性问题及时展开CAPA行动,稳定数据可靠性。认识到如违反全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯,构成犯罪的,要依法追究刑事责任

 

“计算机化系统(Computerized System)”架构的工业化应用 

总体来说,“计算机化系统”是人们把“计算机系统”运用到生产流程中,给“计算机系统”定制软件,给流程系统加上传感器、气动阀、电磁阀等组件,人员(资质,教育,培训)按操作规程(SOPs)输入指令给 “计算机系统”完成生产流程相关的动作,得到产品质量的均一性、效率等指标比手动高许多。“保证全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯。” 从而“计算机化系统”在设备上的运用会越来越广。

如冷冻干燥机的操作,计算机化系统代替人工操作,在冷冻干燥机系统加上真空、压力、温度传感器、气动阀、电磁阀等组件,人员(资质,教育,培训)按操作规程(SOPs)输入指令给 “计算机系统”,传感器接受到信号后传输到定制“计算机系统”运算后到执行机构,完成冻干产品。冷干曲线每批可重复性强,得到产品质量、运行效率等指标比手动操作高许多。

计算机化系统真的能代替人工操作?不对产品的质量、过程控制和其质量保证水平造成负面影响,不增加总体风险??

就要对计算机化系统进行验证(测试),引入风险管理,贯穿计算机化系统的生命周期全过程,应当考虑患者安全、数据可靠性和产品质量。进行风险评估,确定验证和数据可靠性控制的程度,是否在可接受范围内。

计算机化系统生命周期中所涉及的各种活动来确认与验证:在验证、使用、维护、管理等过程中,需要各相关的职能部门人员之间的紧密合作。应当明确所有使用和管理计算机化系统人员的职责和权限,并接受相应的使用和管理培训。

  1. 确认及验证计算机化系统应用程序和基础架构,其范围与程度应当符合产品技术的参数范围和用途。在生命周期中保持其验证状态。
  2. 系统应当安装在适当的位置,以防止外来因素干扰(断电、电压波动、电磁辐射、粉尘、温湿度等环境)影响系统稳定性。
  3. 软件是计算机化系统的重要组成部分。根据风险评估的结果,对软件进行分级管理,只有经许可的人员才能进入和使用系统。杜绝未经许可的人员进入和使用系统。
  4. 计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份。只有经授权人员,方可修改已输入的数据。每次修改已输入的关键数据均应当经过批准,并应当记录更改数据的理由。应当根据风险评估的结果,考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统,用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更。
  5. 在线的传感器到显示屏等计量系统数据准确度,确认生产流程的传感器、气动阀、电磁阀等组件,输入及输出动作的可靠性。
  6. 对于电子数据为主数据时,应当满足以下要求: 

(一)为满足质量审计的目的,存储的电子数据应当能够打印成清晰易懂的文件。

(二)必须采用物理或者电子方法保证数据的安全,以防止故意或意外的损害及篡改。日常运行维护和系统发生变更(如计算机设备或其程序)时,应当检查所存储数据的可访问性及数据完整性。

(三)应当建立数据备份与恢复的操作规程,定期对数据备份,以保护存储的数据供将来调用时可用性。备份数据应当储存在另一个单独的、安全的地点,保存时间应当至少满足产品SOP关于文件、记录保存时限的要求。定期确认数据恢复的准确性,备份与恢复有防止篡改功能(SOP及记录),如储存在分布式储存(区块链Lambda、 IPFS等加密、防篡改、自动定期校)提高数据可靠性。

(四)应当建立系统出现故障或损坏时进行处理的操作规程,必要时对该操作规程的相关内容进行验证。包括系统故障和数据错误在内的所有事故都应当被记录和评估。对出现偏差的数据,依据程序进行处理。

(五)电子数据可以采用电子签名的方式,电子签名应当遵循相应法律法规的要求。

 不要以硬件、软件的意外原因来搪塞,提供不了真实、准确、完整和可追溯的数据,这都是虚假的表现。

 

 

 

术语

数据    指在药品研制、生产、经营、使用活动中产生的反映活动执行情况的信息,包括文字、数值、符号等;并将数据分为基础信息数据、行为活动数据、计量器具数据、电子数据和其他类型数据,并针对相应特点,分别在管理规程、确认与复核、计量与校验管理、计算机系统等方面提出不同要求。

记录     指在上述活动过程中通过一个或多个数据记载形成的,反映相关活动执行过程与结果的凭证。

数据可靠性DI(Data Integrity)  指数据的完整性、一致性和准确性。

数据完整性    为什么还有说“数据完整性”?2016年之前,国内一直将 Data Integrity 翻译为数据完整性。而在2015年底,国家食品药品监督管理总局邀请各方专家开会讨论,一致认为数据可靠性相比数据完整性,更能体现出数据的真实性、可信任度、安全性、可追溯性,所以自2016年6月起,官方文献就统一称为“数据可靠性”了。

审计追踪    指安全的、计算机生成的、有时间戳的电子记录,允许重建有关创建、修改或删除电子记录的事件过程。 文件记录应包括再处理的更改理由。审计追踪包括那些对数据创建、修改或删除的跟踪(例如处理参数和结果)以及那些在记录或系统层面的跟踪行动(例如试图访问系统或重命名或删除文件)。符合CGMP的记录保存做法防止数据丢失或模糊,并确保在执行的同时记录活动。 电子记录保存系统,其中包括审计追踪,能够支持CGMP要求。

备份    指代在整个记录保存期间 安全地保存的原始数据的真实副本。 备份数据必须是准确的、完整的、安全的,不会被更改、无意的删除或丢失 。 备份文件应包含数据 ,并应以原始格式或与原始格式兼容的格式保存。

电子签名   指数据电文中以电子形式所含、所附用于识别签名人身份并表明签名人认可其中内容的数据。电子签名需要第三方认证的,由依法设立的电子认证服务提供者提供认证服务。

 

 

参考资料

《中华人民共和国药品管理法》2019
国家药监局:《药品记录与数据管理要求(试行)》2020
ISPE GAMP 5 Guide: Compliant GxP Computerized Systems, Published: February  2008
中国GMP : 第七章 确认与验证  2010
中国GMP附录: 确认与验证 2015
中国GMP附录: 计算机化系统 2015
中华人民共和国电子签名法  2019

 

 

原创文章

一、无菌API结晶创新工艺 

特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMFNDMA等)残留。   提出改善方案,降低API晶形、杂质的不良影响,提高药物一致性。

二、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

摘  要:从配液罐、管道二方面探讨了无菌药品配液系统的相关问题,同时提出有效解决方案,其将有益于提高国内无菌药品配液系统达到保证产品的质量及安全性。本稿收录到:《中国制药装备》http://www.phmach.cn/tech/showtech-5209.html

本方案同样合适用于API结晶精制罐、管道系统,降低残留、异物,提高晶形稳定性。

三、升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价(二)

本篇通过实例,分析固体制剂的产品一致性评价技术参数(颗粒结构的均匀性)与一步制粒机的温度偏差、湿度控制等因素有直接影响。如皮质激素的一致性评价终点的水份量难以控制、干燥时间过长的问题,影响一致性评价的展开。通过改善制粒机的温度控制、除湿功能及进风的调节阀门,跟踪了实际生产情况,设备的技术指标附合工艺参数,情况如PPT。

制粒设备与工艺 c

四、升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价 (一)

在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API晶形、杂质,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。通过实例,分析升降温速度、温度均匀度在API、制剂等生产过程中对产品质量的不良影响的因素及如何改善,达到工艺要求。避免常规原料药干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围等质量不稳定性问题出现,以提高原料药的纯度。

五、降低生产经营的经济损失(设备确认)

通过熟悉掌握设备的“四懂”、“三会”,明白设备每个步骤的流程、标准、参数范围及关键部件的结构、原理、性能、用途;清楚确认与验证设备的技术参数范围。https://xjzc.ink/economic.html

六、 降低设备故障率

在生产过程中难免会出现不必要的经营消耗,如何降低或避免?通过上期熟悉掌握设备的“四懂”、“三会”,明白设备每个步骤的流程、标准、参数范围及关键部件的结构、原理、性能、用途;清楚确认与验证设备的技术参数范围。用于药品生产中的硬件和软件均应经过确认或验证。硬件:厂房、设施、设备、检验仪器需经过确认。软件:生产、操作和检验中所采用的生产工艺、操作规程和检验方法、计算机化系统与数据可靠性 需经过验证。要求“保持持续的验证状态” 。

 

 

Aa制药设备技术

感谢关注 Aa制药设备技术 提高API无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMF、NDMA等)残留。

“工欲善其事,必先利其器”

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则,设备可靠性是数据可靠性的基础,

而计算机化系统是保证设备可靠性支柱。

高端品质  无菌API结晶创新工艺及设备 !

 

Tuesday, February 2, 2021

第一编,请反馈可行性,有待完善

 

药品生产活动的全过程最终目的,在于药物质量稳定并均一,为患者提供持续安全的药品。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态,对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性,  是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。

数据可靠性是从事药品生产活动的基本准则、源于设计,设备可靠性是数据可靠性的基础,而计算机化系统是保证设备可靠性支柱,员工是数据可靠性的展现(质量文化、价值观)。                                                    细品CFDA、FDA EUGMP 检查中发现数据造假的内容,基本是数据的设计、设备可靠性达不到及企业文化定位,引起数据超出区域, 不得已进行数据处理达到设定要求,想不到露出马脚。

xjzc:注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺

 

路由器K2刷高格

k2这个4.3.0.16528是最后一个版本了  5.0不支持64M

链接:https://pan.baidu.com/s/1xltZLmjUi8UM14qpsIQcyQ
提取码:r1oe

如家中宽带不够快,可先不用花钱升级宽带,试试应用路由器多拨进行宽带叠加增速.

 

优点:可多拨, 次数受运营商限制, 宽带是否叠加也受运营商限制。叠加需配置负载均衡, 配置时选择“实时连接数”

前锋是光猫改为桥接,然后路由器多拨.

upnp   开启后不会强制把内部所有设备“推”到出口,会等内网设备请求把自己“推”到出口,适合具有主动映射功能的设备,各大CDN都具备该功能

 

思维导图

思维导图正被越来越多人使用,人们对提高生产力的思维工具推崇。以往需要 PPT 才能讲清楚的事情,现在用一张图就能搞定;几千字的 Word 版会议纪要,现在用一张图就能整明白。

本公共号导图

思维导图提供丰富的布局、样式、主题及颜色选择,还能为用户留足了创造空间,激发你的无限想象,创作出既漂亮又极具个人风格的思维导图。

可以为你做什么?

知识管理

帮你搭建可视化的知识体系,与关键词、顺序、图标与颜色等建立记忆链接,大大提升学习和记忆效率。

读书笔记
无论是培训学习还是书籍阅读,思维导图都是一种有效的笔记记录方式。它将知识浓缩成精华内容,完整地保留在一幅导图作品上,减少无效记录。

项目规划
思维导图可以用来勾勒项目计划、业务战略和事件规划等等。它简单、直观且充满乐趣,可以清晰地显示任务优先级、时间进度和人员分配,帮助您进行管理和决策分析。

会议管理
用思维导图作会议管理,可以清晰展示和记录会议要领,让沟通变得简单明了。

思维管理
使用思维导图,您可以轻松地生成、捕捉和管理想法,还能和参与者一起共建作品。

 

1、 安装官方程序,
https://www.xmind.cn/xmind/thank-you-for-downloading/

2、然后进入软件根目录\resources

3、解压出来的app.asar替换 根目录\resources的app.asar 文件即可

2020年 XMind    亲测可用破解 ,只需一步,留言邮件发送

官网下载地址:https://www.xmind.cn/download/

微信公众号服务开通了

 制药设备技术解决方案微信公众号服务开通

快扫码试试吧!

本公众号涉及制药行业中原料药、固体制剂、注射剂的工艺设备在实际生产过程中出现质量风险管理、数据可靠性、清洁生产等出现的异常问题。从5个实际案例为主线,前期管理严重影响着产品质量时,如何通过相应的纠正措施和预防措施(CAPA)来提升设备的技术参数,符合产品和工艺需求的参数要求,降低风险。强调全员参与设备管理(TPM),选择合适的生产线硬件、增强操作工、维修工的实际应用技术水平,提高设备综合效率、节能减排,使设备处于最优状态,生产质量均一的产品。

对设备的“生命周期”概念、“质量源于设计”、适应产品和工艺需求的参数、清洁生产,应用风险评估、综合国际现行GMP法规对设备的要求,贯穿设备“生命周期”,前期管理的重要性,如基因筛选(选型、采购、安装)严重左右着生产中的产品质量;再如验证按计划展开并不难,关键在于确认与验证过程中出现的偏差进行调查、评估,采取相应的纠正措施和预防措施(CAPA),设备技术指标得到提升,符合产品和工艺需求的参数要求,降低风险(异常跑料、环境污染等)在5个案例(见公众号主页)中都有体现。

( 结构还在搭建完善中,敬请关注)

 

基本搭建上线

往期目录  (关注公众号后,超链接,点击跳转)

设备新大学生线上培训

操作 维护管理

培训二  生产设备验证 

培训三   降低设备故障率

培训四   设备确认

读《药品记录与数据管理》

案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二 原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

 

站在顾客立场,关注机会

获得绩效,其关键是有顾客立场,关注机会而非问题。

一、具有顾客立场

①是不是真正以顾客为中心?
②顾客真的需要最低的价格吗?顾客需要的是价值不是价格。
③能不能为顾客增值?事实上,只要站在顾客立场,可以增值的地方非常多。
④是不是真正能把顾客价值传递到顾客的手中?如果能够把价值传到顾客手中,你就真的成功了。
⑤顾客是不是真的满意?与顾客建立忠诚关系,才是最重要的。
⑥能不能做大?关键是能不能跟顾客在一起。

二、关注机会而非问题
人们对问题、现象,习惯性地基于自己的立场,用自己的准则和经验去做判断,为了佐证自己观点正确,只是选取局部数据以及片面案例;管理者所做的一切只是为了印证自己的正确,那些陷入问题中的管理者,很难获得成效,而那些让复杂问题简单化,想办法不让自己陷入问题中的管理者,反而取得成效。

因此,请大家站在顾客立场,关注机会而非问题,这才是获得绩效的有效途径。

 

 

配置HTTPS证书后,网站部分页面出现不安全提示的解决方法

配置好https后,部分页面出现拦截和标记,提示不安全,这该如何解决呢?介于刚接触SSL证书配置和相关网页的,本文将帮助您解决使用HTTPS证书后,浏览器出现拦截和标记:“不安全”提示的情况。
当HTTPS网页中被引入了HTTP协议的不安全元素,如:图片、音频、视频、Flash资的不安全元素等等,默认就会被浏览器拦截。如果强制载入,则会出现下列不安全提示:

借助Chrome开发者工具修改
您也可以借助Chrome浏览器提供的开发者工具更容易的找到网页的不安全元素:

进入方式: 登录需要检查的网页->右键菜单->审查元素->切换到安全(Security)标签。

查看到不安全元素后,可以通过修改元素,原的“不安全”显示没有了。

以上, 分享了“配置HTTPS证书后,网站部分页面出现不安全提示的解决方法”,如果还遇到问题不能解决,可通过留言寻求帮助。

 

 

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千里之外访问家中的路由器、监控


当你出差在外或远距离办公,要上打开家中的电脑文件、打开监控看一下家中的情况。一般你是难以做到,通过这稿文章就可变为现实。

一般家庭的网络为动态公网IP(千元内),需要进行端口映射才能连网设置外网IP运行。映射后还能从外网能访问到家中的路由器、家庭监控等设备。但动态公网IP,24小时后会变化,就访问不到了。

如上万元专线网络配置的固定IP,只要在路由中设置一下端口映射就能访问到家中的路由器、家庭监控等设备及Lambda网络配置,下文免看了。因IP是固定的,端口映射后,都能从外网能访问到家中的设备。

说一说 千元内家庭网络(动态公网IP)通过动态域名服务(DDNS)软件,域名就绑定了动态公网IP,通过注册的域名及端口映射,都能从外网能访问到家中的设备,配置Lambda网络进行抢跑。

一、条件:

1、能上网的动态公网IP(电信宽带);光猫与路由器采用桥接模式,路由器拨号上网。

2、支持动态域名(DDNS)功能的路由器,也可通过刷机到OpenWrt R20到路由器,如本例就是B70千M 双频5G 100元刷机.

3、一个通过备案的域名,同时开通动态域名(DDNS)服务,在阿里云2元搞定https://www.aliyun.com/minisite/goods?userCode=cdhe62ob 。可以将家中变化的动态公网IP与阿里云的域名绑定,从而可以在外网通过该阿里云固定的域名进行访问家中动态公网IP 下的路由器、Lambda挖矿、监控等家中智能设备。

二、以阿里云DDNS为例来

1、登录阿里云确认域名、备案、开通DDNS功能处于正常。

1.1、在域名解析处添加一条A记录,指向确认的公网IP地址。查本机公网IP http://www.net.cn/static/customercare/yourip.asp,显示IP,再在路由器WAL查IP是相同的,这就是动态公网IP了。

1.2、点击登录阿里云的右上角账号头像图标,在弹出的菜单中点击Accesskey管理。获取自己的用户名密码AccessKeyId (用户名)、Accesskey secret(密码),保存文件,路由器设置DDNS用到

2、进入OPENWRT路由器,设DDNS功能及端口转发,登录路由器(路由器登录地址在电脑上查)。

2.1、 数据入站、出站许可,网络 》 防火墙 》 区域,改为接受

2.2、添加端口转发 通过路由器(OPENWRT)里添加DDNS,还不能从外网访问到路由器、家庭监控设备,需要添加端口转发到每台的设备的端口。在openwrt里,找到“网络–》 防火墙–》 端口转发。不同设备有不同的端口号(记录下来),不然访问不了。

2.3、配置阿里云动态域名,用到前面保存的Accesskey用户名及密码,设置→动态域名→阿里云动态域名,保存启动,自动显示域名绑定的IP地址,如图显示,就正常运行。如没有显示域名绑定的IP,配置有问题,查日志错误记录情况,再修改。

3、确认

如你的域名解析是889abc.cn,输入889abc.cn:2211就能访问到自己的openwrt主页, 889abc.cn是你阿里云的域名,2211是你设置的外网端口号。

访问不到的情况,处理方式:设置后重启路由器;在不同的路由器下测试,可以使用手机进行测试。

DDNS(DynamicDomain Name Server)是动态域名服务的缩写。 可以把一个动态IP地址映射到一个固定的域名解析服务上,然后把这个动态的IP解析成一个域名。

DDNS可以捕获路由器每次变化的IP地址,然后将其与域名相对应。就可远端Web管理、Web服务器和虚拟服务器等功能 。

注:这样你的内网处于开放状态,如外面知道你的域名、外网端口号、密码,就能访问到你的电脑,密码要设定为难以破解的形式。重要的资料不能放在电脑中,转移的加密U盘。

 

 

 

 

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