国家药监局 药品记录与数据管理要求

第一章  总  则

第一条  为规范药品研制、生产、经营、使用活动的记录与数据管理,根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》等法律、行政法规,制定本要求。

第二条  在中华人民共和国境内从事药品研制、生产、经营、使用活动中产生的,应当向药品监督管理部门提供的记录与数据,适用本要求。

第三条  数据是指在药品研制、生产、经营、使用活动中产生的反映活动执行情况的信息,包括:文字、数值、符号、影像、音频、图片、图谱、条码等;记录是指在上述活动中通过一个或多个数据记载形成的,反映相关活动执行过程与结果的凭证。

 

第二章  基本要求

第四条  记录可以根据用途,分为台账、日志、标识、流程、报告等不同类型。从事药品研制、生产、经营、使用活动,应当根据活动的需求,采用一种或多种记录类型,保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

记录载体可采用纸质、电子或混合等一种或多种形式。

第五条  采用计算机(化)系统生成记录或数据的,应当采取相应的管理措施与技术手段,确保生成的信息真实、准确、完整和可追溯。

第六条  电子记录至少应当实现原有纸质记录的同等功能,满足活动管理要求。

对于电子记录和纸质记录并存的情况,应当在相应的操作规程和管理制度中明确规定作为基准的形式。

第七条  应当根据记录的用途、类型与形式,制定记录管理规程,明确记录管理责任,规范记录的控制方法。

第八条  数据的采集、处理、存储、生成、检索、报告等活动,应当满足相应数据类型的记录填写或数据录入的要求,保证数据真实、准确、完整和可追溯。

第九条  根据数据的来源与用途,可将数据分为基础信息数据、行为活动数据、计量器具数据、电子数据及其它类型数据,不同类型的数据应当采用适当的管理措施与技术手段。

第十条  从事记录与数据管理的人员应当接受必要的培训,掌握相应的管理要求与操作技能,遵守职业道德守则。

第十一条  通过合同约定由第三方产生的记录与数据,应当符合本要求规定,并明确合同各方的管理责任。

 

第三章  纸质记录管理要求

第十二条  记录文件的设计与创建应当满足实际用途,样式应当便于识别、记载、收集、保存、追溯与使用,内容应当全面、完整、准确反映所对应的活动。

第十三条  应当规定记录文件的审核与批准职责,明确记录文件版本生效的管理要求,防止无效版本的使用。

第十四条  记录文件的印制与发放应当根据记录的不同用途与类型,采用与记录重要性相当的受控方法,防止对记录进行替换或篡改。

第十五条  应当明确记录的记载职责,不得由他人随意代替,并采用可长期保存、不易去除的工具或方法。

原始数据应当直接记载于规定的记录上,不得通过非受控的载体进行暂写或转录。

第十六条  记录的任何更改都应当签注修改人姓名和修改日期,并保持原有信息清晰可辨。必要时应当说明更改的理由。

第十七条  记录的收集时间、归档方式、存放地点、保存期限与管理人员应当有明确规定,并采取适当的保存或备份措施。记录的保存期限应当符合相关规定要求。

第十八条  记录的使用与复制应当采取适当措施防止记录的丢失、损坏或篡改。复制记录时,应当规定记录复制的批准、分发、控制方法,明确区分记录原件与复印件。

第十九条  应当确定适当的记录销毁方式,并建立相应的销毁记录。

 

第四章  电子记录管理要求

第二十条  采用电子记录的计算机(化)系统应当满足以下设施与配置:

(一)安装在适当的位置,以防止外来因素干扰;

(二)支持系统正常运行的服务器或主机;

(三)稳定、安全的网络环境和可靠的信息安全平台;

(四)实现相关部门之间、岗位之间信息传输和数据共享的局域网络环境;

(五)符合相关法律要求与管理需求的应用软件与相关数据库;

(六)能够实现记录操作的终端设备及附属装置;

(七)配套系统的操作手册、图纸等技术资料。

第二十一条  采用电子记录的计算机(化)系统至少应当满足以下功能要求:

(一)保证记录时间与系统时间的真实性、准确性和一致性;

(二)能够显示电子记录的所有数据,生成的数据可以阅读并能够打印;

(三)系统生成的数据应当定期备份,备份与恢复流程必须经过验证,数据的备份与删除应有相应记录;

(四)系统变更、升级或退役,应当采取措施保证原系统数据在规定的保存期限内能够进行查阅与追溯。

第二十二条  电子记录应当实现操作权限与用户登录管理,至少包括:

(一)建立操作与系统管理的不同权限,业务流程负责人的用户权限应当与承担的职责相匹配,不得赋予其系统(包括操作系统、应用程序、数据库等)管理员的权限;

(二)具备用户权限设置与分配功能,能够对权限修改进行跟踪与查询;

(三)确保登录用户的唯一性与可追溯性,当采用电子签名时,应当符合《中华人民共和国电子签名法》的相关规定;

(四)应当记录对系统操作的相关信息,至少包括操作者、操作时间、操作过程、操作原因;数据的产生、修改、删除、再处理、重新命名、转移;对计算机(化)系统的设置、配置、参数及时间戳的变更或修改。

第二十三条  采用电子记录的计算机(化)系统验证项目应当根据系统的基础架构、系统功能与业务功能,综合系统成熟程度与复杂程度等多重因素,确定验证的范围与程度,确保系统功能符合预定用途。

 

第五章  数据管理要求

第二十四条  对于活动的基础信息数据和通过操作、检查、核对、人工计算等行为产生的行为活动数据,应当在相关操作规程和管理制度中规定记载人员、记载时间、记载内容,以及确认与复核方法的要求。

第二十五条  从计量器具读取数据的,应当依法对计量器具进行检定或校准。

第二十六条  经计算机(化)系统采集、处理、报告所获得的电子数据,应当采取必要的管理措施与技术手段:

(一)经人工输入由应用软件进行处理获得的电子数据,应当防止软件功能与设置被随意更改,并对输入的数据和系统产生的数据进行审核,原始数据应当按照相关规定保存;

(二)经计算机(化)系统采集与处理后生成的电子数据,其系统应当符合相应的规范要求,并对元数据进行保存与备份,备份及恢复流程必须经过验证。

第二十七条  其它类型数据是指以文档、影像、音频、图片、图谱等形式所载的数据。符合下列条件的其它类型数据,视为满足本要求规定:

(一)能够有效地表现所载内容并可供随时调取查用;

(二)数据形式发生转换的,应当确保转换后的数据与原始数据一致。

 

第六章  附  则

第二十八条  本要求下列术语的含义是:

(一)原始数据

指初次或源头采集的、未经处理的数据。

(二)电子记录

指一种数字格式的记录,由文本、图表、数据、声音、图示或其它数字信息构成。其创建、修改、维护、归档、读取、发放和使用均由计算机(化)系统实现。

(三)电子签名

指电子记录中以电子形式所含、所附用于识别签名人身份并表明签名人认可其中内容的数据。

(四)元数据

元数据是用来定义和描述数据的数据,通过定义和描述数据,可以支持对其所描述的数据对象的定位、查询、交换、追踪、访问控制、评价和保存等诸多管理工作。

第二十九条  从事药品研制、生产、经营、使用活动,应当遵守法律、法规、规章、标准和规范,制定操作规程和管理制度,明确记录与数据的管理要求。

第三十条  本要求自2020年12月1日起施行。

 

药品记录与数据管理要求(试行)2020 1201

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设备新大学生线上培训

操作 维护管理

培训二  生产设备验证 

培训三   降低设备故障率

培训四   设备确认

读《药品记录与数据管理》

案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二 原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

 

 

API无氧动态真空干燥技术与设备  

摘要: 应用无氧动态高真空干燥新技术,改进真空干燥设备及工艺, 建立低气压无氧条件,向物料提供最高限度升华潜热,提高原料药品质。避免常规原料药干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围等质量不稳定性问题出现,以提高原料药的纯度。

关键词:原料药;无氧动态真空干燥;设备;工艺

0引言

部分国内生产原料药的纯度、含量低,晶形不稳定,在国际市场上只能属于二级产品,不能满足客户的高品质要求。从工艺配方及流程的试验结果分析,由于原料药干燥工艺过程中受到氧化、晶形变化、质量不稳定等原因,使最终制成的注射剂避免不了白点、白块等不良异物结果的出现。究其原因,便是传统干燥工艺是采用提高温度及降低真空度来传递热量,其极易出现温度梯度、湿度梯度过高引起药物长晶条件,氧浓度与温度而氧化变质。本文将探讨应用无氧动态高真空干燥新工艺,来避免常规干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围的等质量稳定性问题的出现,以提高注射剂原料药的纯度。

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、特别是注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形原状态,对疗效一致性显得更加重要。

降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针(改变了部分晶形和结晶形态)、粉尘损耗、微生物限度风险。

 

​传统API结晶工艺特点:干燥后药物晶体会结硬块、颜色偏黄,主要是受到氧化、晶形差异大,只有通过粉碎分离结块晶体,提高固体制剂的生物利用度及疗效,这样部分晶针容易打断、还产生粉尘损耗、引入微生物等,晶形和结晶形态一致性差。

无菌API结晶创新工艺特点:干燥后药物晶形保持原有的药物晶形和结晶形态、松软,无结硬块的晶体形态、提高无菌保证水平,直接在无菌环境下分装应用到制剂。应用于高品质API产品,清除基因毒(DMFNDMA等)残留。降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、粉尘损耗、微生物限度风险。

 

创新科技成果转化产品质量升级,推动无菌API结晶工艺创新力度,企业获得研发费用加计扣除等税收政策支持,改变传统落后的生产模式。

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Aa制药设备技术

Aa制药设备技术:无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMF、NDMA等)残留。

 

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培训三   降低设备故障率

培训四   设备确认

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案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二 原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术

 

Drug Useful Links  

  • 主流的GMP
  • US FDA    www.fda.gov
  • EU             www.eudra.org
  • PIC/S        www.picscheme.org
  • ISPE          www.ispe.org
  • PDA           www.pda.org
  • GAMP       www.gamp.org

 

US FDA CGMP(21 CFR Part 210/211)

欧盟(EU) GMP

人用药注册技术要求国际协调会(ICH) Q7 —— 原料药GMP

世界卫生组织(WHO) GMP

药品检查公约合作计划(PIC/S) GMP

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浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

摘  要:从配液罐、管道二方面探讨了无菌药品配液系统的相关问题,同时提出有效解决方案,其将有益于提高国内无菌药品配液系统达到保证产品的质量及安全性。同时适用于API系统设备配置,降低安装后验证数据达不到工艺标准,还要多次改造的不良现象。
关键词:无菌药品;配液系统;配液罐;管道;相关问题
.
现象:
A:CIP后打开管道快,查一下密封,残留量清理得如何。避免密封面内侧的间隙构造的死角
B:如下图 密理B几万元的磁力搅拌器  使用几年就烧了阳轴,不但是损坏搅拌器,还给产品带来风险。
不是选择使用进口的设备就万事大吉。解决 无菌药品配液系统设备的相关问题,还要从设计、选择、安装、使用一系统有机结合。避免少液的自己保护装置
C:选择应用先进的蜂窝夹套,与原全夹套效果差不多,升降温速度没有得到明显改善。想达到升降温速度,就要更低的冷媒及增大流量,这样能源利用率低了,生产成本就高了。避免局部短路降低换热效果
D:投料(包括密闭)时,罐内轴、内壁等粘粉料,没有参与反应。解决方式参照另一案例

中国GMP 2010 与EU、WHO 及FDA 硬件原则上对比

我国目前的GMP规范偏重于硬件,厂房、设备的要求,而欧美等国家CGMP(动态药品生产管理规范)着重于软件管理,如规范人员动作及如何处理生产流程中的突发事件等,对人员的资格(受培训水平)规定简洁明了,对人员的职责规定则严格细致,这样的责任制度很大程度上保证了药品的生产质量。

如图 在硬件要求的原则上,对比中国GMP 2010 与EU、WHO 及FDA 的差异点。

 

中国GMP 2010 与EU、WHO  及FDA 硬件、制药用水对比,下载链接:https://pan.baidu.com/s/1qg4aSt_1qdDs6hKSUNID1A

提取码:6666

 

 

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PDA 热源和灭菌的干热工艺验证

2013版 PDA TR3用于热源和灭菌的干热工艺验证 中英文版

这份技术报告是1981年发布的 更新。重于干热灭菌和除热原工艺的微生物和设计确认,以及批次生产和连续性灭菌器(烘箱和隧道)中灭菌和除热原的通用方法。

这份报告的依据是标准除热原和灭菌科学。

PDA全称是(美国)注射药协会

 

湿热与干热各有特点,湿热的灭菌效果较干热强,合适用于F0的灭菌,原因有:①蛋白质在含水多时易变性,含水量多,愈易凝固;②湿热穿透力强,传导快;③当蒸汽与被灭菌的物品接触时,可凝结成水而放出大量的潜热。

干热灭菌合适用于FH的除热源

 

2013版 PDA TR3用于热源和灭菌的干热工艺验证 中英文版   下载链接:https://pan.baidu.com/s/1SOf4_wlvhD9lmmUWRzqb3A

提取码:1111

 

 

 

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生产设备数据完整性法规学习与实施

一、 概述

数据管理与数据完整性(DI)是确保药品生产和检测期间所获得的数据和信息可靠性的重要要素。在FDA、EDQM、CFDA等官方检查过程中比重非常高,随着监管机构对计算机化系统的关注提升,数据完整性的检查范围将逐步从QC实验室仪器延伸到生产工程设备。生产工程设备的数据可审计追踪到工艺过程中控制结果是否符合注册工艺参数及运行条件。

国家药监局(NMPA)发布《药品记录与数据管理要求(试行)》自2020年12月1日起施行。多次强调了“保证全过程信息(数据)真实、准确、完整和可追溯。”  与WHO的“ALCOA”原则,数据和信息应完整,同时具有可追溯性、清晰、同步、原始和准确。只是描述有点差别,内容相同。

生产工程设备的计算机化系统大多以PLC、HMI、SCADA三类形式结合而存在:如纯水制备分配及监控系统、配料系统、联动线、灭菌柜、冻干机、制粒机、自动压片机、环境监测等系统,通过HMI输入工艺参数的设定控制值命令、PLC依据条件逻辑控制器执行元件、SCADA反馈采集与监视控制系统数据,数据会在设定值上下合理的波动。

二、WHO《数据完整性指南》数据完整性原则

记录过程中的数据和信息应完整,同时具有可追溯性、清晰、同步、原始和准确,一般称为符合“ALCOA”原则。

A =attributable to the person generating the data 可追溯至生成数据的个人

L =legible and permanent 清晰永久

C =contemporaneous 同步

O =original record (or certified true copy) 原始记录(或认证的真实副本)

A =accurate 准确

ALCOA 是药品生产和检测期间所获得的数据和信息需要:完整、一致和准确的数据应可追溯(attributable)、清晰可辨(legible)、同步被记录(contemporaneously)、为原始(original)或真实有效副本,以及准确(accurate)。

 

三、设备及数据保存方式

制剂的主要设备:称重、配料系统、联动线、灭菌柜、制粒机、自动压片机等系统,通过图谱和曲线及手工记录流程中数据,以附件形式与产品记录进行保存。

按FDA对生产和工程的计算机化系统的建议措施,需计算机化系统验证 功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等。 如果受限于性能,上述审计追踪,数据备份,权限功能实现不了,临时措施以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字,长期来看,对重要设备需要做CSV技术升级改造(MES or SCADA)。
欧美等国家CGMP(动态药品生产管理规范)着重于软件管理,如规范人员动作及如何处理生产流程中的突发事件等,对人员的资格(受培训水平)规定简洁明了,对人员的职责规定则严格细致,这样的责任制度很大程度上保证了药品的生产质量。

在设备验证功能中的三级密码部分包括了 用户管理、权限隔离、报警管理、记录归档与恢复等职责培训内容的确认。

 

四、生产中的数据化流程 案例– 配料系统

1、进入的人员是否经过岗位培训(三级密码包括 用户管理、权限隔离、报警管理、记录归档,职责、权限、培训考核上岗证),有相关(DI 方针和程序)的签字存档资料依据;

2、环境参数:空间洁净条件、注射用水、工艺用气等项目是否符合工艺生产标准, 有检测数据文本报告;

3、CIP、SIP的参数输入、人员确认、部件执行状态、数据的显示区域是否符合SOP标准,数据形成曲线打印附到产品文本记录保存;

4、原辅料的规格、数量、称重是否符合工艺要求、人员复合签字,附到产品文本记录保存;

5、设备通过PQ确认,运行参数据完整、一致和准确,如温度、时间、搅拌状态参数、时钟定期校验,数据保存附到批产品文本记录中审批保存。

 

五、特定培训

数据可靠性的实施应用主要是从合规上如何满足监管机构在现场检查时对数据可靠性的要求;关键要对生成数据的个人(员工)行为进行培训“ DI 方针和程序”;员工应同意接受 DI 原则,应明白不符合时的可能后果;员工应接受优良文件规范和预防及发现 DI 问题的措施培训。其中可能需要针对用于生成、处理和报告数据的计算机化系统进行评估参数设置和审核电子数据与元数据,如可审计追踪的。

 

六、FDA检查生产和工程的计算机化系统后的建议的措施

基于21 CFR Part 211.68(b) 与 EU Annex 11 p5 的明确要求:为确保数据完整性,计算机化系统的数据,记录或者其他信息,其输入和输出都必需检查确认其准确性。

需要受管控(如前文提到的带时间戳的审计追踪)的CGMP 电子数据是指该数据最终保存时间必需是执行CGMP操作同一时间,所以PLC Transient 短暂数据是达不到这一要求,只有采用SCADA中的Saved Data 是CGMP电子数据(21 CFR 211.100(b))。建议的措施 :

1、 设备+PLC+HMI(单机)+SCADA(集成)

SCADA数据为CGMP E-data;需计算机化系统验证 功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等

2、设备+PLC+HMI(最终数据存储)

2.1、HMI 数据为CGMP E-data;需计算机化系统验证 功能包括如用户管理,权限隔离,带时间戳的审计追踪,数据管理,产生报告,报警管理,记录归档与恢复等

2.2、如果受限于性能,上述审计追踪,数据备份,权限功能实现不了,临时措施可以以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字,长期来看,对重要设备需要做CSV技术升级改造(MES or SCADA)。

3、设备+PLC

3.1、启用前设备确认,生产中参数有记录,任何修改有流程控制

3.2、周期性校验传感器和参数设置

3.3、Time Stamp – 生产区设置时钟,定期校验,操作员写批次记录时实时记录。

 

我国目前的GMP规范偏重于硬件,厂房、设备的要求,而欧美等国家CGMP(动态药品生产管理规范)着重于软件管理,如规范人员动作及如何处理生产流程中的突发事件等,对人员的资格(受培训水平)规定简洁明了,对人员的职责规定则严格细致。

人在三要素中起关键作用,同样DI中个人(员工)行为尤其重要关键。员工应接受优良文件规范和预防及发现 DI 问题的措施培训。其中可能需要针对用于生成、处理和报告数据的计算机化系统进行评估参数设置和审核电子数据与元数据,如可审计追踪的。员工应同意接受 DI 原则、方针和程序,应明白不符合时的可能后果。

 

 

 

参考资料

1、WHO发布《数据完整性指南》-2019-10

http://www.gmp-office.com/index.php?m=cms&q=view&id=2222 (对该指南进行解读)

该指南下载链接:https://pan.baidu.com/s/1G55hbUFs_ptdvqCuWlWG5A     提取码:6666

2、药品记录与数据管理规范(征求意见稿)   https://www.ouryao.com/thread-525421-1-1.html

3、生产设备数据完整性要求    https://zhuanlan.zhihu.com/p/80457628

4、ISPE   生产系统数据完整性常见的指标

5、PDA    注射剂FDA数据指南

 

希望这篇文章能起到个抛砖引玉的作用(有玉的尽管砸过来),如果有什么问题请留言。希望生产工程设备的数据完整性(DI)符合注册工艺参数及运行条件。

 

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