升降温速度、温度均匀度及产品质量一致性评价 (干热灭菌器)

 在API、制剂等生产过程中,一个很重要的工艺参数,影响到API产品质量,直至成品药物产品质量指标的一致性,就是升降温速度、温度均匀。

API反应过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,如设置50℃ 偏到70+℃,影响着结构式的准确度量,该上位而没上位,衍生物量难以控制;结晶过程中,影响着晶体的形状及均匀度。药物的质量均一性得不到保证,影响到制剂疗效。(案例基于混悬注射剂的晶体异常及其API检测中DMF  2A类致癌物超标)

在注射剂生产过程中,升降温速度、温度均匀度达不到工艺要求,影响着灭菌时药物杂质量及稳定性;影响着固体制剂的制粒含量均匀度、堆密度等参数 ,直致成品的溶出度等一致性评价指标。(案例基于 干、湿热灭菌器关键参数的提升,达到药物一致性评价指标)

目前固体制剂仿制药的疗效一致性评价,比较注重溶出度等物理指标。不同于对晶型可能导致药物的物理化学性质存在差异,可能影响仿制药产品与原研药的生物等价性,并因此导致产品在治疗上不等同于原研药上的深入研究。(案例基于 固体制剂设备关键参数的提升,达到药物一致性评价指标)

从本篇开始通过实例,分三幅进行分析升降温速度、温度均匀度在API、制剂等生产过程中对产品质量的不良影响的因素及如何改善,达到工艺要求:

1、注射剂干热灭菌器的应用,提高升降温速度、降低温度均匀度,药物质量指标达到研究要求;

2、固体制剂制粒时,降低温度偏差近30%,提高含量均匀度等一致性评价关键指标;

3、在API中排除反应热、温度传导系数,提高升降温速度、稳定温度均匀度,稳定产品质量的均一性。从溶解、过滤、析晶、烘干过程中,提高晶体形状均匀度及大小,避免DMF、NDEA(N-亚硝基二乙胺)等2A类致癌物超标及烘干过程中长晶、杂质增加等问题。

 

一、 干热灭菌器的应用

注射剂的一致性评价无菌产品的工艺,要求产品通过F0大于8 ,或生产全过程在无菌环境保证中。采用最终灭菌方案比无菌环境保证的无菌保证水平(SAL)要高。产品就要从湿热100℃“灭菌”改变为170~180℃×60min以上干热“真的灭菌”。产品纯度稳定性 对升温速度及温度均匀度有比较高的要求,FH过高产品异物增加、低了灭菌效果得不到要求:100min内升高到170℃以上,灭菌期间的温度均匀性应不超过±4℃。

国内灭菌柜有许多公司在产生,空载的性能指标基本能符合要求,但热穿透指标符合一致性评价的升温速度及均匀度的就难以找到。带着样品到国家级重点高新技术企业 现场进行干热灭菌器的升温速度及均匀度进行验证,经设计师及安装工多次调整,温度验证仪的数据与工艺要求存在不能接受的差距,价格还要60+万元。

国际上先进的干热灭菌器价格要近200-万元/台,生产到货周期长,性能指标是否符合工艺标准难以确定。

依据产品的特性定制一台干热灭菌器,经过改善风道、加热布置及温度PID从AT到定制参数,满载技术指标超越高国家的干热灭菌器的相关标准。升降温速度及温度偏差达到一致性评价工艺要求。

从附表的数据看,负载(热穿透)的技术指标达到JB、GB对电热干热灭菌器的空载指标, 12只探头最低点从常温到设定温度只用了85分钟,最高点温度在183℃以下,平衡时的温度均匀性不超过±5℃;已通过3个规格各3批的产品确认,符合一致性评价工艺要求。

热穿透位置通常升温比较慢,比腔室空间温度会有一定的延迟,回风侧 “控制探头温度点”达到了灭菌温度,而“热穿透探头温度点”还没有达到灭菌温度,灭菌计时如何准确计算?应该是以“热穿透点温度”达到灭菌温度开始计算灭菌段时间,这样设置控制的灭菌时间加长,通过确认再低点达到灭菌温度与时间都满足要求。

同样“控制探头温度点”的灭菌温度设定,以保证热穿透最低温度能够很快达到灭菌温度,设置的温度就要高点了,通过验证数据分析。

空载的情况能够反映出设备的技术状态,通过测试在170到180℃时升温速度7.11℃/min比安装确认时的0.64℃/min要快10倍多,平衡时的偏差从1.48降到0.58,温度均匀度更加好。得益于撑控PID微分、积分的自动运算。

行业及国家标准(JB、GB)对电热干热灭菌器的指标:

1、JB/T20163-2014《药用干热灭菌器》制药机械行业标准(新华编):4.3.16容积大于2m3在灭菌阶段的空载温度均匀性应不超过±5℃。(升温速度、负载温度均匀性及升温速度都没有说明。)

2、GB/T 30435-2013《电热干燥箱及鼓风干燥箱》对升温速度有要求,从35℃升到工作温度不应大于120min;温度均匀度当达到设定温度(开始平衡)2H后开始检测,限度为±2.5%(就要80+120min后,开始测试温度均匀度,一致性评价产品特性不许可)

USP(1211) 灭菌柜(灭菌和热源)空载正负15度(>250℃时);

《中国药典2010》干热灭菌条件一般为160~170℃×120min以上、170~180℃×60min以上或250℃×45min以上,也可采用其它温度和时间参数。总之,应保证灭菌后的产品其SAL≤10-6。选择灭菌 170~180℃×60min以上(FH≥60),比较适合产品。

附表验证数据(源于验证仪,可追溯)

 

主要改进了干热灭菌器的气流风道布置、加热器布置及温度PID控制从AT到160℃+开始依据负载的特性,固定比例参数、调节微分、积分参数,空载升温速度比安装初期快10倍多,同时平衡时的偏差从1.48降到0.58。

加热器布置改进降低烘箱后继的运行检修费用

主要部件加热管里层的8根已明显发暗,时间一长就会产生氧化物直至烧坏,后继运行检修费用会增加。改进后,增强电热管的热量散发出来的效果,避免表面发暗损坏及氧化物污染药物的现象出现,升温速度会加快、电能效率高。

主要取消加热管底层固定的角钢,增强气流;同时加热管底层往外固定,增强里层与箱壁间的气流量,带走加热管表面积聚的高温,避免温度太高产生氧化物及烧坏加热管。

附表 验证数据(源于验证仪,可追溯)

主要改进了干热灭菌器的气流风道布置、加热器布置及温度PID控制从AT到160℃+开始依据负载的特性,固定比例参数、调节微分、积分参数,空载升温速度比安装初期快10倍多,同时平衡时的偏差从1.48降到0.58。

加热器布置改进降低烘箱后继的运行检修费用

主要部件加热管里层的8根已明显发暗,时间一长就会产生氧化物直至烧坏,后继运行检修费用会增加。改进后,增强电热管的热量散发出来的效果,避免表面发暗损坏及氧化物污染药物的现象出现,升温速度会加快、电能效率高。

主要取消加热管底层固定的角钢,增强气流;同时加热管底层往外固定,增强里层与箱壁间的气流量,带走加热管表面积聚的高温,避免温度太高产生氧化物及烧坏加热管。

 

关于热穿透温度与控制温度的温差和时差。

我们都知道,热穿透的温度探测头是放在产品间的位置,通常升温比腔室温度(控制、打印探头)会有一定的延迟,当“控制探头温度点”达到了灭菌温度而“热穿透探头温度点”还没有达到灭菌温度,灭菌计时如何准确计算?

应该是以最低的“热穿透点温度”达到灭菌温度,开始计算灭菌段时间。 在验证时,会发现热穿透各点温度存在着温度差异,干热灭菌比湿热灭菌差异更加高,如升温到平衡会有一个过程,规定170℃最高点温度偏差在+8%内(低于183.6℃)。

在干热灭菌过程中如何保证:最低“热穿透探头温度点”高于灭菌温度170℃时,计时长于60min?通过验证确认:打印探头达到170℃时,热穿透探头温度到170℃的最大时长。通过20多次的确认时差都少于3min,设定时加5min修正 。

为了热穿透探头温度到170℃时长高于60 min,设置打印控制参数170℃时长65min    这样保证了设备验证时,12个热穿透探头温度大于170℃、时长高于60 min、温度偏差13℃(平衡时低于5℃)。

 

中国制造 中国速度

希望这篇文章能起到个抛砖引玉的作用(有玉的尽管砸过来),如果有什么问题请留言。希望中国制造生产工程设备的技术指标符合注册工艺参数及运行条件。

 

 

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