醋酸曲安奈德无菌API结晶工艺创新

The innovative characteristics of triamcinolone acetonide acetate aseptic API crystallization process: improve the aseptic guarantee level, keep the original state of drug crystal after drying, soft and non caking crystal form and crystal form, directly apply to the preparation in aseptic environment, reduce a series of problems brought by the crushing process of traditional process: caking, oxide, partial broken crystal needle, loss, microbial limit risk.

注射剂一致性评价对质量研究与控制技术要求

(二)根据目标产品的质量概况(QTPP)确立制剂的关键质量属性(CQA),通常注射剂的CQA包括但不限于以下研究:性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质(异构体)、原料药晶型/粒度、含量等。

特殊注射剂(如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂等)对质量研究

考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容:理化性质(如性状、黏度,渗透压摩尔浓度,pH值/酸碱度等),Zeta电位,粒子形态,粒径及分布(如D10,D50,D90等),体外溶出/释放行为,游离和结合药物,药物晶型和结晶形态

抗生素原料药结晶工艺是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的创新产业,涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等。 本技术应用于醋酸曲安奈德API结晶工艺(爱尔凯因 干燥后直接应用到制剂FDA,国内应用 百度: xjzc.ink )。

醋酸曲安奈德(制剂)是一种中效的糖皮质激素,具有最强抗炎、抗瘙痒、收缩血管的作用,同时还有抗水钠潴留的作用。乳膏剂可以较持久的对皮肤病起到抗炎作用;喷剂可以治疗支气管哮喘;混悬剂治疗各种关节骨病。

 

特殊注射剂一致性评价的质量研究与控制技术要求,关注药物晶形和结晶形态、残留溶剂、无菌等指标。与API结晶工艺

醋酸曲安奈德无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原状态,松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、特别是注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形原状态,对疗效一致性显得更加重要。

中国制药工业智能制造-2020年,无菌API结晶创新工艺国内应用推广,不但运用于醋酸曲安奈德无菌API结晶、还应用于高附价值API产品; 清除基因毒(DMF、NDMA等)残留。 创新科技成果转化产品质量升级,企业获得研发费用加计扣除等税收政策支持,无菌API结晶新技术应用目前国内比较先进的专利技术,改变传统落后的生产模式

 

无菌API,一般是用来无菌粉针直接分装的原料,不同于那些可以最终灭菌的无菌制剂的API原料,所以它的无菌控制应该难度比较大,风险比较多。 无菌API流程的烘干出料、分装无菌保护环境一般要求B+A。

关键无菌区:烘干出料 、分装区域的RABS保护A级。就是B级背景下(或c级)的带垂帘的半开放式层流A级。

对于这个RABS设置,具体的要求如下:

1、独立空调系统(或FFU)、垂直送风、地面回风(带过滤)。

2、空调系统设置新风过滤、初效过滤、中效过滤, +末端高效过滤。

3、空调机组设置新风+过滤器,环境氧量满足。

4、自动控制方面:
RABS风速控制,主要控制送风风机频率,保证RABS内的风速,保证换气次数。

5、设置压差、温湿度、风速、尘埃粒子、活性粒子的传感器、采样器、氧量报警等环控采样监测系统。

6、设置RABS内部本身的缓冲间、各功能操作区域(出料、分装)

 

附1: 欧盟GMP 无菌药品的生产 第5章 洁净室条款

 

附2:部分醋酸曲安奈德产品  (源于网络)



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API无氧动态真空干燥技术与设备  

摘要: 应用无氧动态高真空干燥新技术,改进真空干燥设备及工艺, 建立低气压无氧条件,向物料提供最高限度升华潜热,提高原料药品质。避免常规原料药干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围等质量不稳定性问题出现,以提高原料药的纯度。

关键词:原料药;无氧动态真空干燥;设备;工艺

0引言

部分国内生产原料药的纯度、含量低,晶形不稳定,在国际市场上只能属于二级产品,不能满足客户的高品质要求。从工艺配方及流程的试验结果分析,由于原料药干燥工艺过程中受到氧化、晶形变化、质量不稳定等原因,使最终制成的注射剂避免不了白点、白块等不良异物结果的出现。究其原因,便是传统干燥工艺是采用提高温度及降低真空度来传递热量,其极易出现温度梯度、湿度梯度过高引起药物长晶条件,氧浓度与温度而氧化变质。本文将探讨应用无氧动态高真空干燥新工艺,来避免常规干燥过程中出现的氧化、晶形超出标准范围的等质量稳定性问题的出现,以提高注射剂原料药的纯度。

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、特别是注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形原状态,对疗效一致性显得更加重要。

降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针(改变了部分晶形和结晶形态)、粉尘损耗、微生物限度风险。

 

​传统API结晶工艺特点:干燥后药物晶体会结硬块、颜色偏黄,主要是受到氧化、晶形差异大,只有通过粉碎分离结块晶体,提高固体制剂的生物利用度及疗效,这样部分晶针容易打断、还产生粉尘损耗、引入微生物等,晶形和结晶形态一致性差。

无菌API结晶创新工艺特点:干燥后药物晶形保持原有的药物晶形和结晶形态、松软,无结硬块的晶体形态、提高无菌保证水平,直接在无菌环境下分装应用到制剂。应用于高品质API产品,清除基因毒(DMFNDMA等)残留。降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、粉尘损耗、微生物限度风险。

 

创新科技成果转化产品质量升级,推动无菌API结晶工艺创新力度,企业获得研发费用加计扣除等税收政策支持,改变传统落后的生产模式。

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Aa制药设备技术:无菌API结晶工艺创新特点:提高无菌保证水平,干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态,直接在无菌环境下分装应用到制剂,降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。应用于高附价值API产品,清除基因毒(DMF、NDMA等)残留。

 

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案例一、浅议无菌药品配液系统设备的相关问题

案例二 原料药无氧动态真空干燥技术与设备

案例三、 干热灭菌器升降温速度及 一致性评价

案例四、制粒机温度均匀度及产品质量一致性评价

开拓案例五、国际化技术